配型血小板的疗效及临床应用

林静霞 郑淑慧 任 俊 高旖鑫 罗宏山 周振海

血小板输注是临床输血治疗的重要部分。临床上主要用于提高患者的血小板计数，减少出血量，改善患者出血症状。随着血小板的普及应用，血小板输注的重要性已得到临床科室的广泛认可。因此，临床上常采用输注血小板来治疗血小板低下或者血小板功能障碍等患者，是血液病患者与部分肿瘤患者的辅助治疗方法之一。但随着患者输注次数的增加，刺激患者体内产生血小板抗体，血小板输注可出现输注无效(PTR)情况,PTR的发生不仅影响了患者的血小板输注效果，不利于患者的治疗，而且增加了输注成本，浪费了宝贵血液资源。配型血小板则是筛选无对应血小板抗原的血小板供患者输注，提高了血小板输注效果。本文针对患者输注配型血小板和随机血小板的临床疗效进行研究分析，探寻患者血小板输注无效的原因及降低血小板输注无效的方法，以供临床医生借鉴选择应用。

1 对象与方法

1.1 研究对象

分析中山大学附属第一医院2016年配型血小板及随机血小板的治疗前后血小板计数等数据。

1.2 方法

根据配型血小板及随机血小板的治疗前后数据，配对比较分析患者输注配型血小板及随机血小板的治疗效果。

1.3 申请配型血小板指征

根据《临床输血与检验》[1]定义，血小板输注无效(PTR)：患者接受充足治疗剂量的血小板输注后处于血小板治疗不应性状态，即患者循环血液中血小板计数未见有效提高，临床出血表现未见明显改善。患者可能存在血小板同种抗体、自身抗体及其他破坏血小板的病理因素，常见的原因是由于反复输血产生HLA同种抗体导致血小板被破坏。对已发生输注无效的患者，应进行血小板交叉配血试验，选择相配合的单个供者血小板。

1.4 主要观察指标

血小板计数增加校正指数(CCI值)，计算公式：CCI =(输注后血小板计数-输注前血小板计数)(109/L)×体表面积(m2)×1 000/ 输入血小板数(1011)，其中，体表面积(m2)=0.006 1×身高(cm)+0.012 8×体重(kg)+0.0152 9。输注24 h后CCI<4 500，应考虑血小板输注无效。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 申请配型血小板患者一般情况分析

2016年临床开具的配型血小板申请单202人次, 患者申请配型次数不一，1～27次，成功配型人数45例。其中，男23例，女22例；年龄5～77岁，血型A型Rh(D)阳性14例，B型Rh(D)阳性11例，O型Rh(D)阳性19例，AB型Rh(D)阳性1例。患者分布为：血液科34例，胃肠外科2例，儿科血液病1例，风湿科1例，肿瘤科1例，放射治疗科1例，内科ICU 1例，普内科1例，特诊科1例，产科1例，器官移植科1例。诊断分别为：急性髓系白血病 21例，急性淋巴细胞白血病8例，骨髓增生异常综合征3例，结缔组织病2例，非霍奇金淋巴瘤2例，骨髓抑制1例，胎儿同种免疫血小板减少症1例，慢性粒单核白血病1例，特发性嗜酸性粒细胞增多症1例，再生障碍性贫血1例，多发性骨髓瘤1例，骨髓转移腺癌1例，脐尿管癌胃转移、骨转移1例，肝细胞癌1例。患者输注均为机采血小板，均未发生输血不良反应。见表1。

表1 2016年我院申请配型血小板患者一般情况

2.2 血小板输注无效患者输注配型及随机血小板治疗效果分析

通过送广州血液中心配型室进行血小板抗体检测及配型，成功配型后输注配型血小板，未能够成功配型而急需治疗时输注随机血小板。配型血小板组的24 h后 CCI>4 500，有28例，占62.2%，血小板输注有效率较高，而随机血小板组的为15例，占33.3%，随机输注有效率较低。输注前两组血小板计数差异不具统计学意义(P>0.05)，而输注后两组血小板计数差异具有统计学意义(P<0.05)。两组的CCI差异具有统计学意义(P<0.05)。输注配型血小板后患者血小板计数升高较明显，出血情况明显改善。见表2。

2.3 影响血小板输注效果的多种因素

除了常见的血小板抗体，如血小板特异性抗体HPA、同种异体抗体HLA，还有特殊的CD36抗体，也尚有一些未知的能引起临床血小板输注无效的其他因素。我院2016年45例配型患者中，除了未检出抗体外，HLA阳性占比91.0%，单独引起的占75.8%，合并HPA引起的占15.2%，还检出1例CD36抗体阳性。该CD36抗体阳性患者，黎某某，O型Rh(D)阳性，女，37岁，广西壮族，有反复流产史，血小板和单核细胞CD36抗原缺失。向某某A型Rh(D)阳性，黎某某丈夫，湖南汉族，39岁，血小板抗体检测阴性，血小板和单核细胞CD36表达阳性。黎某某怀孕前六胎均为死胎。怀第七胎时，为纠正胎儿严重贫血和血小板低下，通过血液中心进行红细胞和血小板配型，宫内输注O(+)、CD36(-)洗涤红细胞4次，0.5 U/次；宫内输注O(+)、CD36(-)机采血小板2次，0.5 U/次，在孕31W+，急产，胎儿出生后，状态尚可。见表3。

血小板计数24h后CCI>4500输注前 配型血小板11.8±8.91)— 随机血小板10.9±10.9—输注后 配型血小板26.7±21.02)10150±105253) 随机血小板18.1±18.54745±9589

注：两组输注前的血小板计数比较,1)t=-0.562,P>0.05；两组输注后的血小板计数比较,2)t=-3.062,P<0.05；两组CCI比较，3)t=2.68,P<0.05

表3 2016年申请输注配型血小板患者的血小板抗体检出情况 n(%)

3 讨论

血小板是由骨髓中成熟的巨核细胞的细胞质脱落而成的，人体血液里的血小板，正常人每立方毫米血液中大约含有10～30万个血小板，寿命平均为8～12天，血小板本身在体内生存期较短，更新换代快。正常人输入血小板约3～4天进入半衰期，但存在血小板抗体的患者，输入血小板存活期显著缩短[1]。

患有血液病或部分肿瘤的患者常伴有血小板减少症，需要输注血小板，血小板通过表面多种受体和释放血小板颗粒发挥其功能，在临床常用于改善患者的出血症状，降低病死率，因此血小板输注已成为临床输血治疗不可替代的重要手段之一[2]。输血安全与有效则是临床治疗关注的焦点，输注血小板被认为是提高患者血小板计数，防止出血最为快速、有效的方法和手段。然而，输注血小板并不是每次都能达到满意的治疗效果，特别是反复多次输注随机血小板的患者，体内极易产生血小板抗体，从而迅速破坏输入的血小板并引起血小板输注无效。随着输注次数的增加，血小板输注无效的发生率也随之增高。

血小板膜上存在HLA-A、B抗原，由于HLA抗原性较强，多次输血后可产生HLA抗体。据统计，输血达10次以上，抗体阳性率为30%～85%[1]。张秋会等[3]研究，血小板输注无效患者中以同种HLA抗体多见，其次为HPA抗体，少数为血小板自身抗体，血小板同种抗体阳性率随输血次数增多而增高。韩文导等[4]研究，反复输血(≥3次)患者中血小板抗体阳性患者引起PTR的比率要远高于血小板抗体阴性患者，而且PTR的发生与患者以往输血次数呈正相关，因此对反复输血患者，再次输注前有必要进行血小板抗体检测，对于后续配型输注及节约输注成本具有重要的指导意义。毛淑清等[5]研究，患者机体对来自不同血小板抗原刺激可产生不同类型的血小板抗体，血小板抗体的检测对临床有着重要的诊疗作用。反之，长期随机输注血小板后可出现输注无效状态，导致患者因血小板计数持续低下而导致自发出血或出血不止情况，甚至引发死亡。

血小板输注无效原因：(一)非免疫性因素：①血小板质量情况：如血小板数量不足或保存失当等；②患者并发症：患者是否存在发热、严重感染、脾亢、弥散性血管内凝血DIC等状况；(二)免疫性因素：①同种异体免疫作用：HLA-Ⅰ类抗体、HPA抗体、ABO血型抗体、CD36抗体，其中，HLA-Ⅰ类抗体导致的输注无效最多，占70%～80%[1]；②自身免疫作用：例如特发性血小板减少症(ITP)患者；③药物免疫作用：肝素、奎宁、头孢菌素、苯巴比妥、消炎痛、安替比林等；④其它因素：临床上存在输注无效但未检出血小板抗体。针对患者的非免疫性因素，要积极治疗，尽量避免。针对免疫性因素应采用血小板交叉配型，输注配型相合的血小板[6-8]。

在本研究中，绝大多数患者为血液系统的疾病，在这些患者中，血液病患者占88.9%，其他的肿瘤疾病占11.1%，证实血液病患者及部分肿瘤患者需反复多次输注血小板。通过对比分析，配型血小板组的24 h后CCI>4 500，有28例，占62.2%，血小板输注有效率较高，而随机血小板组的为15例，占33.3%，随机输注有效率较低。输注前两组血小板计数差异不具统计学意义(P>0.05)，而输注后两组血小板计数差异具有统计学意义(P<0.05)。两组的CCI差异具有统计学意义(P<0.05)。输注配型血小板后患者血小板计数升高较明显，出血情况明显改善，输注配型血小板疗效确切。

王嘉励等[9]研究49名患者24 h后CCI值显示:配型相合的血小板输注效果明显优于输注随机单采血小板。每例患者初次及末次交叉配型的平均反应性分别为36.64%及29.01%，差异不具有统计学意义，表示长期输注配型血小板的患者其免疫反应性无进一步增加的倾向。鉴于绝大多数患者对血小板配型有比较稳定的反应，再次肯定了配型血小板对于输注无效患者的长期疗效，所以长期输注配型血小板对于需要反复输注血小板患者将是持续有效的。金富国等[10]研究，大剂量免疫球蛋白对血小板输注无效的治疗效果确切，效果优于单独应用配型血小板，无明显不良反应。大剂量免疫球蛋白联合配型血小板在血小板输注无效预防中的临床治疗效果确切，所以也可给输注无效患者联合运用免疫球蛋白和配型血小板。对PTR的处理方案，除大剂量免疫球蛋白注射外，还可使用白细胞滤器进行输注前滤过，白细胞过滤器可以去除原制品中98%的白细胞，血小板回收率达85%,可以延缓白细胞表面抗原引起的PTR[11-12]。因此，临床也会根据患者情况加用血小板滤器进行血小板输注。虽然将CCI作为监测血小板输注效果的金标准，但是近来更多证据认为出血是实际判断标准的终点[13-14]。临床上，主管医师也关注患者的出血改善情况和实验室检查结果改善情况这些疗效。

目前，绝大多数医院未对患者进行血小板抗体筛查，给患者输注随机血小板，或急需血小板时，即使血小板抗体筛查阳性也为患者输注随机血小板，使得血小板输注后计数不上升或达不到预期数值，导致输注无效频繁发生[15-17]。随机输注血小板的后果：患者病情得不到改善，病危甚至死亡；浪费财力、物力；浪费宝贵的血小板资源；也不利于输血业务水平的提高。有条件的输血科，对于需多次输注或有无效输注史的患者，应进行血小板抗体筛查和特殊配型，输注配合的血液，以减少PTR的发生，保证血小板输注的有效性，达到节约血液资源，减轻患者负担的目的。同时在临床工作中，临床医生要实施输血治疗前也应严格掌握输注指征，充分做好输血疗效评估，尽量做到少输血甚至不输血，最大限度地减少输血次数及输血频率，从而降低血小板抗体阳性率。此外在输注血液制品时，尽量选择加用滤除白细胞滤器。对于需要多次输血治疗的患者(特别是血液病等疾病患者)，建议将血小板抗体检测纳入常规抗体筛查中，一旦检出血小板抗体，当需要输注血小板时，选择ABO同型HLA和HPA交叉配型相合，同时滤除白细胞再进行输注，这样有针对性地解决了免疫因素所导致PTR的实质性问题，提高了血小板输注的疗效，进一步减少输血反应的发生，又避免或减少因PTR所造成的血液资源和经济上的浪费，保证了临床治疗效果。这为我院输血科开展血小板抗体检测提供了坚实的理论基础和开阔的前景，我院开展后将可对患者进行血小板抗体检测，建议筛查阳性的患者输注配型血小板。

总之，配型血小板对于血小板输注无效患者的长期疗效明显优于随机血小板。HLA和/或HPA同种免疫反应是引起临床上血小板输注无效的重要因素，对于需要反复输注血小板的患者而言，输注配型血小板是一项快速、有效的治疗措施。

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