首例中国人β-地中海贫血罕见突变的报道

郑秀婕 洪文旭 刘志强*

1.深圳市人口和计划生育科学研究所(518000)；2.深圳市血液中心

1 材料与方法

先证者，汉族，女性，25岁，来自于深圳市孕前优生健康检查对象。地中海贫血筛查指标分别为：红细胞平均体积(MCV)72.6 fl，平均血红蛋白含量(MCH)22.7 pg ，血红蛋白A(Hb A)91.7%，血红蛋白A2(Hb A2)6.2%，抗碱血红蛋白F(Hb F)2.1%，红细胞计数为5.25×1012/L，血红蛋白浓度为119 g/L。根据小细胞低色素型贫血的诊断标准[1]，判断其为小细胞低色素型贫血患者。其家族成员未进行地贫基因检测，未发现有重型地贫患者。采用聚合酶链式反应联合反向斑点导流杂交技术，未检出中国人常见的17个位点(19种)的β地中海贫血基因突变。使用DNA测序技术进行基因检测，在β珠蛋白基因(HBB)的-88位点(HBB:c.-138C>G)发现杂合突变(图1)。

图1基因测序图

2 讨论

β地中海贫血是由于β珠蛋白基因突变或缺失导致β珠蛋白链的合成受到部分或完全抑制的一种遗传性血红蛋白疾病[2]，是世界范围内最常见的常染色体隐形遗传病之一，这种单基因遗传病多由β珠蛋白基因点突变所致，少数为基因片段缺失[3]。

对先证者的外周血标本进行DNA测序，在β珠蛋白基因的-88位点发现HBB:c.-138C>G杂合突变。经检索人类血红蛋白变异和地中海贫血的数据库(HbVar：http://globin.bx.psu.edu/cgi-bin/hbvar/query_vars3)发现该位点有3种突变类型(C>A[4]、C>T[5]、C>G)， 其中C>A、C>T这两种突变均可造成β+型地中海贫血，而C>G没有相关文献报道。在ENSEMBL网站中查询，结果表明该突变是致病的，但SIFT和polyphen2无具体评分。HBB上-88位点突变，位于该基因的CAP区域(图2)，是负责调控下游基因表达的重要部分。因此设想由于该位点的突变，影响其调控功能，使下游基因表达发生变化。我们将对先证者的家族成员做进一步检测，继续验证该设想。

图2 HBB结构示意图

β珠蛋白基因上的点突变(c.-138C>G)为中国首次发现报道，目前此突变在国内无相关文献报道，对于该突变的致病机制尚不明确。本例发现不仅丰富了我国的β地中海贫血的突变谱，更有利于地中海贫血人群筛查、孕前遗传咨询以及产前诊断工作。

参考文献

[1] 张之南.血液病诊断及疗效标准[M].北京:科学出版社,1998,10～12.

[2] 黄海龙,郭丹华,林娜,等.两种中国人罕见β-地中海贫血基因突变分析[J].中华检验医学杂志,2013,36(10):939-941.DOI:10.3760/cma.j.issn.1009-9158.2013.10.020.

[3] 李敏敏,邹亚伟,张碧云,等.1例罕见β地中海贫血基因突变及其家系分析[J].基础医学与临床,2012,32(3):309-312.

[4] Rund D, Cohen T, Filon D, et al. Evolution of a genetic disease in an ethnic isolate: beta-thalassemia in the Jews of Kurdistan[J]. Proc Natl Acad Sci U S A,1991,88(1):310-314.

[5] Spritz RA, Jagadeeswaran P, Choudary PV, et al. Base substitution in an intervening sequence of a beta+-thalassemic human globin gene[J]. Proc Natl Acad Sci U S A,1981,78(4):2455-2459.