益智醒脑方联合西医治疗对阿尔茨海默病患者脑脊液炎性因子及神经递质的影响①

赵 姝 李克深

(广东医科大学附属医院，广东省衰老相关心脑疾病重点实验室，湛江 524000 )

阿尔茨海默病(AD)是一种常见的神经系统原发性退行性变性疾病，临床主要表现为进行性记忆丧失与认知功能障碍。多发生于中老年人群，已成为癌症、中风、心脏病后的第四大死亡病症[1]。临床治疗多从控制精神症状及改善认知功能入手，但目前西医尚没有能有效逆转认知缺损的药物，且长期应用副反应较多[2]。阿尔茨海默病属中医本虚标实之证，髓海不足型是阿尔茨海默病常见中医证型，治则当补肾养神、益精填髓、益智醒脑[3]。益智醒脑方是治疗阿尔茨海默病的有效方剂，联合西医治疗效果值得肯定，但作用机制尚不十分清楚。本文采取随机对照研究的方法，探讨益智醒脑方联合西医治疗对阿尔茨海默病患者脑脊液炎性因子及神经递质的影响。

1 资料与方法

1.1研究对象 选择2014年10月～2016年10月符合上述标准的阿尔茨海默病患者124例为研究对象，采用随机数字表法分为观察组和对照组各62例。观察组：男38例，女24例；年龄54～76岁，平均(65.45±5.32)岁；病程1～6年，平均(4.52±0.65)年；痴呆病情严重程度：轻度26例，中度36例；中医证候严重程度：轻度13例，中度34例，重度15例。对照组：男41例，女21例；年龄52～74岁，平均(64.71±5.41)岁；病程10个月～7年，平均(4.48±0.72)年；痴呆病情严重程度：轻度28例，中度34例；中医证候严重程度：轻度16例，中度35例，重度11例。两组患者性别等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2方法

1.2.1纳入标准与排除标准 纳入标准：①西医诊断符合2011年美国衰老研究所(NIA)和阿尔茨海默病学会(AA)对阿尔茨海默病相关诊断标准[4]；②中医诊断符合2012年《中国痴呆诊疗指南》[5]痴呆症髓海不足型；③汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分≤10分；④经医院伦理委员会批准(批准文号KY2015-20)，告知研究事项后所有患者或家属均签署知情同意书。排除标准：①严重肝肾功能不全者；②严重听力、视力障碍者；③长期服用抗精神病、抗抑郁病者；④体质过敏者；⑤中途退出或随访脱落者。

1.2.2治疗方法 对照组给予西医常规治疗：多奈哌齐片[卫材(中国)药业有限公司，批准文号：国药准字H20050978，规格5 mg]口服5 mg，1片/d；尼莫地平片(山东新华制药股份有限公司，批准文号：国药准字H10910080，规格20 mg)口服20 mg，3次/d。如出现幻觉、妄想等精神症状，加服奥氮平(江苏豪森药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20052688，规格5 mg)初始剂量2.5 mg，日最高剂量10 mg。观察组给予益智醒脑方联合西医治疗：西医治疗同对照组。益智醒脑方药物组成：黄芩、红景天、石菖蒲各15 g，天麻、地龙、益智仁各10 g，红参6 g。均为中药颗粒制剂(江阴制药厂)，1剂/d，早晚水冲服。两组均以4周为一个疗程，连续治疗3个疗程。

1.2.3观察指标

1.2.3.1炎性因子 治疗前、治疗后，腰椎穿刺采集脑脊液4 ml，采用酶联免疫法检测TNF-α、IL-4、IL-6、IL-10的含量。

1.2.3.2神经递质 治疗前、治疗后，同上采集脑脊液，采用酶联免疫法检测多巴胺(DA)、5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)含量。

1.2.4临床疗效 参照2012年《中国痴呆诊疗指南》[5]髓海不足型痴呆证诊断标准，根据四诊信息总分(0～30分)减少率评估临床疗效。治愈：患者临床症状与体征消失，证候积分减少≥95%；显效：患者临床症状与体征明显改善，证候积分减少≥70%且<95%；好转：患者临床症状或体征有所好转，证候积分减少≥30%且<70%；无效：患者临床症状与体征无明显改善或加重，证候积分减少<30%。证候积分减少率=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。

2 结果

2.1临床疗效 观察组有效率80.65%明显高于对照组64.52%(P<0.05)。见表1。

2.2炎性因子 治疗前，两组患者脑脊液TNF-α、IL-4、IL-6、IL-10含量比较无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者脑脊液TNF-α、IL-6明显低于同组治疗前， IL-4、IL-10含量明显高于同组治疗前(P<0.05、P<0.01)，观察组脑脊液TNF-α、IL-6明显低于对照组， IL-4、IL-10含量明显高于对照组(P<0.05、P<0.01)。见表2。

2.3神经递质 治疗前，两组患者脑脊液DA、5-HT、NE含量比较无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者脑脊液DA、5-HT、NE含量均明显高于同组治疗前(P<0.01)，观察组患者脑脊液DA、5-HT、NE含量明显高于对照组(P<0.05,P<0.01)。见表3。

2.4不良反应 两组治疗过程中均未发生肝肾功能等严重不良反应。

表1两组阿尔茨海默病患者临床疗效比较[n(%)]

Tab.1Comparisionofclinicalefficacyinalzheimer′sdiseasepatientsbetweentwogroups[n(%)]

GroupsnCureExcellenceEffectiveInvalidEffectiverateObservationgroup620(000)9(1452)41(6613)12(1935)50(8065)Controlgroup620(000)5(806)35(5806)22(3548)40(6452)χ245574052P00140016

GroupsTimeTNF⁃α(ng/L)IL⁃4(ng/L)IL⁃6(ng/L)IL⁃10(ng/L)ObservationgroupBeforetreatment14325±18323368±5243512±5241685±245Aftertreatment10132±12141)4)5265±7241)3)2345±3211)3)2154±3451)3)ControlgroupBeforetreatment14268±18453402±5303486±5141702±234Aftertreatment12832±15242)4658±6241)2868±3452)1915±3122)

Note：Comparision of before and after treatment in observation group,t=15.023,16.713,14.953,8.727,1)P<0.01;comparision of before and after treatment in control group,t=4.725,12.080,7.861,4.301,2)P<0.05,1)P<0.01;comparision of after treatment between two groups,t=10.911,5.000,8.739,4.046,3)P<0.05,4)P<0.01.

GroupsTimeDA(ng/L)5⁃HT(ng/L)NE(ng/L)ObservationgroupBeforetreatment9365±13245845±7328425±1012Aftertreatment14324±15361)3)9115±12121)2)13423±15261)2)ControlgroupBeforetreatment9412±13365902±7458501±1045Aftertreatment11824±14121)7632±8411)11836±14251)

Note：Comparision of before and after treatment in observation group,t=19.255,18.185,21.493,1)P<0.01;comparision of before and after treatment in control group,t=9.770,12.124,14.860,1)P<0.01;comparision of after treatment between two groups,t=9.435,7.916,5.985,2)P<0.05,3)P<0.01.

3 讨论

阿尔茨海默病是一种常见的中老年性疾病，65岁以上人群患病率在5%～6%之间，与之相关死亡率高达68%，而且发病隐匿、病情多样，预防及治疗极为困难，已成为全世界共同关注的问题[6,7]。胆碱酯酶抑制剂是治疗阿尔茨海默病的有效药物，也在一定程度上可以逆转病理过程，控制病情发展[8]。但疗效欠佳，且长期使用可能诱发肝肾等毒副作用。

祖国医学认为，阿尔茨海默病属中医“呆病”、“郁证”、“健忘”等范畴，《黄帝内经》中“人始生，先成精，精成而脑髓生”，可见精亏髓减是发病的根本原因。人至老年，髓海亏虚，肾脾脏逐渐衰弱，气血不足，痰瘀阻滞，均可致脑髓失养。髓海空虚为本，痰瘀犯脑为标，病理基础为肾虚髓减，病理关键为痰浊、瘀血、毒邪，治则当补肾养神、益精填髓、益智醒脑[9]。益智醒脑方是根据中医辨证与现代医学研制的治疗阿尔茨海默病的有效方剂。红参大补元气、益气摄血，行开心益智之功，石菖蒲理气活血、开窍豁痰，可治痰厥、健忘之症。两者共为君药，可补虚益智、益精填髓、化痰开窍。天麻润而不燥，息风定惊，行增智、健脑之效，红景天益气活血通络，两者共为臣药，可助君药益智醒脑通脉。黄芩泻炎除湿，地龙息风活血、通经活络，益智仁温脾暖肾固精，三者共为佐药。诸药合用，配伍精当，标本兼顾，既补肾固本、益精填髓，醒脑开窍，又化痰辟浊、活血化瘀。陈炜等[10]研究报道，补肾益智颗粒联合口服盐酸多奈派齐片可缓解患者痴呆症状，改善神经功能，本文通过比较两组临床疗效，所得结论也支持上述文献观点。

阿尔茨海默病发病机制尚未完全阐明，但可以肯定的是免疫炎症反应是其中一个重要的环节，有学者研究表明，高水平的炎性反应会加剧认知功能相关神经元退化，阻塞胆碱能神经通路[11]。TNF-α、IL-6是常见促炎细胞因子，介导体内炎性反应，IL-4、IL-10为抗炎性细胞因子，可抑制炎症反应的发生[12]。动物实验表明，红参可抑制心肌缺血再灌注损伤大鼠血清TNF-α表达，保护心肌功能[13]；石菖蒲挥发油可减少阿尔茨海默病模型小鼠海马丙二醛(MDA)含量，发挥抗氧化应激、缓解炎症反应、抑制脑组织细胞凋亡的效果[14]。黄芩素可降低肠炎小鼠IL-6等炎症介素的表达[15]。本文研究中，观察组脑脊液TNF-α、IL-6明显低于对照组， IL-4、IL-10含量明显高于对照组，提示益智醒脑方联合西医治疗有助于缓解阿尔茨海默病患者炎症反应。

DA、5-HT、NE为常用的反映神经递质指标，也是评价神经功能的客观性指标。相关研究表明，阿尔茨海默病患者血清与脑脊液DA、5-HT、NE均呈异常低表达状态，且与疾病严重程度明显相关[16,17]。也有学者研究证实，过度炎性反应导致胆碱能神经通路受损，认知功能相关神经元退化，加重神经功能损伤[18]。动物实验证明，红参皂苷、石菖蒲挥发油等均可提高大鼠血浆DA、5-HT、NE、肾上腺素(E)含量，且呈剂量依赖性关系[19,20]。本文研究中，观察组脑脊液DA、5-HT、NE含量明显高于对照组，与临床疗效、炎性因子有良好的匹配性。

本文研究结果表明，益智醒脑方联合西医治疗有助于提高阿尔茨海默病患者临床疗效，可能与抑制患者炎症反应、调节神经递质含量等因素有关。本文研究的局限性在于缺乏对益智醒脑方联合西医治疗可能作用机制的深入分析，也缺乏对炎性因子、神经递质的动态观察，这均有待于后续研究中去不断完善。

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