CYP2C19多态性对动脉粥样硬化患者氯吡格雷疗效影响

丁少波 张志成 崔含 何瑞荣 吴雪婷 谢家隆 张翰彬

动脉粥样硬化是由于动脉内壁斑块的形成使动脉内部变窄的一种最常见的和最具有危害性的疾病[1]。抗血小板药物在治疗动脉粥样硬化性心血管病中起着关键的作用，而氯吡格雷作为抗血小板聚集代表药物，疗效因个体化差异而不同，一度成为临床医师重点关注的问题[2]。氯吡格雷在体内主要经肝CYP2C19酶催化生成具活性的硫醇代谢衍生物从而发挥抗血小板聚集作用，而个体遗传因素对CYP2C19基因多态性的影响，对药物的反应关联性有极大的关系[3]。本研究旨在探讨CYP2C19基因快、中、慢代谢不同分型对氯吡格雷应用于动脉粥样硬化患者疗效的影响，为临床合理用药提供技术方面的指导和可行性借鉴。

1 资料和方法

1.1 对象

选取2017年1—8月我院心血管内科、内分泌科因动脉粥样硬化需要使用氯吡格雷的患者105例，纳入标准：（1）年龄18～85岁；（2）既往未服用过氯吡格雷；（3）未使用与CYP2C19同一亚型的CYP2C9代谢的他汀类药物（氟伐他汀）或其他影响CYP2C19活性的药物者；（4）用药依从性好。

1.2 治疗方案

所有患者均常规给予氯吡格雷（25 mg/片或75 mg/片，乐普药业股份有限公司，国药准字H20123116）50～75 mg/d，服药时间至少持续到随访期满。

1.3 研究方法

1.3.1 焦磷酸测序技术检测患者CYP2C19基因型 选取因动脉粥样硬化服用氯吡格雷的患者，入组当日或次日取5 ml肘静脉血，采用焦磷酸测序检测CYP2C19基因型。并根据PharmGKB的代谢分型标准进行分组，基因型（*1/*1）为快代谢型组（extensive metabolizers，EMs），基因型（*1/*2，*1/*3）为中代谢型组（intermediate metabolizers，IMs），基因型（*2/*2，*2/*3，*3/*3）为慢代谢型组（poor metabolizers，PMs）。

1.3.2 血栓弹力图测量法测定抗血小板活性 在服用氯吡格雷7天后，抽取患者静脉血2 ml，采用血栓弹力图测定其抗血小板活性，结果以ADP抑制率表示。各组ADP抑制率与氯吡格雷疗效关系参考Lau WC等[4]以＜10%者为氯吡格雷抵抗、10%～30%为低反应或反应不完全、≥30%称为反应良好的标准。

1.4 统计学分析

所有数据均使用SPSS 19.0统计软件进行分析。计量资料以表示，组间比较采用LSD-t检验；计数资料以[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般资料

入选患者的年龄、性别以及患高血压、糖尿病、高血脂、吸烟和饮酒嗜好等情况，3组间比较差异无统计学意义P＞0.05，见表1。

2.2 CYP2C19基因测定结果

入组的105例动脉粥样硬化患者年龄与CYP2C19基因型分布情况如表2所示。快代谢型组例数为47例（45%），中代谢型组例数为40例（38%），慢代谢型组例数为18例（17%）。

表1 患者一般资料

表2 105例动脉粥样硬化患者年龄与CYP2C19基因型分布情况

表3 CYP2C19基因多态性对氯吡格雷疗效指标ADP抑制率的影响

表4 CYP2C19基因多态性对氯吡格雷疗效指标ADP抑制率的影响

2.3 栓弹力图结果

CYP2C19各基因型对动脉粥样硬化患者血栓弹力图结果如下：快代谢组ADP抑制率（48.5±18.2）%，中代谢组ADP抑制率（34.3±24.7）%，慢代谢组ADP抑制率（18.6±16.3）%，三组间差异具有统计学意义，P＜0.05。各组ADP抑制率达标情况如表3、表4所示，从表3可知，快代谢型组中单用氯吡格雷就能达到满意疗效（ADP抑制率＞30%）的比例为100%（47/47），而中、慢代谢型组的比例为77.5%（31/40），0%（0/40），P均＜0.05，差异有统计学意义。

3 讨论

P2Y12-ADP受体拮抗剂氯吡格雷，由于具有价廉和低致出血风险等优点而被广泛应用于动脉粥样硬化性的治疗[5-6]。然而，尽管氯吡格雷对于大多数患者安全有效，但仍有4%～30%的患者不能从氯吡格雷的治疗中受益[7]，其原因可能与参与氯吡格雷生物转化的关键酶CYP2C19的基因多态性有关[8]。CYP2C19基因可以编码三种亚型的蛋白酶，其中CYP2C19*1为有功能的蛋白，CYP2C19*2为无功能的蛋白，CYP2C19*3为低功能的蛋白，CYP2C19*2、CYP2C19*3因难以将氯吡格雷代谢为活性产物而严重影响其抗血小板能力[9-10]。由于氯吡格雷的应用易受患者基因因素影响，现临床也对其用药的合理性提出了质疑。近年来以遗传药理学为基础的药物剂量调整得到各方面的重视，美国FDA建议氯吡格雷在用药前应做相关基因型检测，以便更好地个体化给药[10-11]。

本次研究中入组患者，快代谢型47例（45%），中代谢型40例（38%），慢代谢型18例（17%），与文献[12]结果相符。快代谢型组中患者ADP抑制率不达标（≤30%）比例为0%（0/47），中代谢型组22.5%（9/40），慢代谢型组100%（18/18），差异具有统计学意义（P＜0.05）。由此可见联合应用血栓弹力图和焦磷酸测序技术指导氯吡格雷的个体化用药可靠。

总而言之，慢代谢型患者及部分中代谢型患者服用常规剂量的氯吡格雷，ADP抑制率下降，心血管事件风险增加。因此，对于CYP2C19慢代谢型动脉粥样硬化患者，其发生心血管事件的风险大幅提高，建议改用或合用其他抗血小板药。

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