左卡尼汀联合促红细胞生成素对尿毒症肾性贫血及左室重构的影响

周 麟，李向东，赵 明

（西安交通大学医学院附属三二 一医院肾脏内科，陕西 西安 723000）

尿毒症一般处于慢性肾衰终末期，常由于肾功能出现渐进性不可逆性减退而导致肾性贫血，表现为面色萎黄、口唇、眼结膜等苍白无华，预后往往不佳[1]。其发病机制在于肾功能的急剧恶化导致促红细胞生成素减少或肾脏分泌的毒性物质积聚，从而影响红细胞的合成与分解，使合成减少、破坏增多[2]。严重的贫血及毒性物质的积聚往往导致左心室重构。Ardalan等[3]研究表明，约63%接受维持性血液透析的尿毒症患者出现左心室向心性肥厚，约18%的患者出现左室扩大及射血分数降低。贫血及尿毒素等因素可使心肌出现退行性病变，增加心室肌僵硬度，降低心肌储备功能，严重者可导致心肌细胞凋亡、坏死等，超声检查往往发现心室发生大小、结构的改变[4]。严重的肾性贫血及左室重构是导致尿毒症患者死亡的重要原因[5]。目前，临床治疗方案多采取药物治疗与输血治疗，重组人红细胞生成素(rhEPO)能较好地使发育前期红细胞数目增加，改善贫血。左卡尼汀是人体脂质代谢所必需的物质，能将长链脂肪酸带入线粒体基质，促进其氧化分解，转化为单磷酸腺苷(AMP)，又能将线粒体内产生的短链脂酰基输出，能有效缓解体内因缺乏左旋肉毒碱而引起的心肌功能障碍[6]。本研究中采用左卡尼汀联合促红细胞生成素治疗尿毒症肾性贫血，观察其疗效及对左室重构的影响。现报道如下。

表1 两组患者一般资料比较

1 资料与方法

1．1 一般资料

纳入标准：均符合中华中医药学会《慢性肾衰竭诊疗指南》[7]及 2012年《改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)贫血指南》[8]标准；白细胞 ＞ 12×109／L 或＜4×109／L，或未成熟粒细胞＞10%；对本次用药无过敏或耐受情况；所有患者均自愿参加并签署知情同意书，本研究取得我院医学伦理委员会批准。

排除标准：合并精神疾病；合并其他恶性肿瘤；合并活动性出血、血液系统、内分泌系统等；妊娠期或哺乳期。

病例选取与分组：选取我院2014年1月至2017年3月收治的尿毒症肾性贫血患者102例，采用随机数字表法分为对照组50例和观察组52例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P＞0．05)，具有可比性。详见表1。

1．2 方法

两组患者均已接受维持性血液透析治疗5个月以上，每周3次，规律给予重组人促红素注射液(昂德生物药业有限公司，国药准字S20030022，规格为每支 3 000 U ／mL)100～150 U ／kg，皮下注射。监测患者的血红蛋白（Hb）水平，当患者Hb水平超过正常值或升高＞5 g／dL时，减少 rhEPO 25 mL输注，当患者 Hb升高＜1 g／dL时，增加 rhEPO 25 mL。观察组患者在此基础上加用左卡尼汀注射液(常州兰陵制药有限公司，国药准字H20000543，规格为每支5 mL∶1 g)1 g,静脉注射。两组患者均连续治疗6个月，治疗期间密切监测血压水平，若升高超过 20 mmHg(1 mmHg＝0．133 kPa)需停药观察后再治疗。

1．3 观察指标与疗效判定标准

抽取患者外周空腹静脉血3．0 mL，加入常规抗凝管，比较两组患者治疗前后Hb、红细胞比容(HCT)、血清铁蛋白（SF）水平；由我院有经验的超声诊断医师，测量并比较两组患者治疗前后的左心房直径(LAD)、左心室收缩末期内径(LVESd)、左心室舒张末期内径(LVEDd)等心脏形态学指标；比较两组患者不良反应发生率。

参考《改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)贫血指南》[8]标准进行疗效评价。显效，治疗后Hb上升3 g／dL以上或HCT上升0．1%以上；有效，治疗后Hb上升1～3 g／dL 或 HCT 上升 0．05% ～0．1%；无效，治疗后 Hb上升不足 1 g／dL或 HCT上升 不足0．05%。总有效 ＝显效+有效。

1．4 统计学处理

采用SPSS 19．0统计软件处理。计数资料行 χ2检验，计量资料符合正态性、方差齐性时行 t检验，如不符合正态分布，行Wilcoxon秩和检验。P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表4。治疗后，观察组有3例(5．77%)舒张压升高≥10mmHg，明显低于对照组的14例(28．00%)，差异显著（χ2＝ 7．650，P＜0．01）。

表2 两组患者临床疗效比较[例(%)]

表3 两组患者Hb，HCT，SF水平比较(±s)

表3 两组患者Hb，HCT，SF水平比较(±s)

组别 Hb(g／dL) HCT(%) SF(μg／mL)对照组(n＝50)观察组(n＝52)t值P值治疗前6．44 ± 7．35 6．12 ± 8．08 0．209 0．835治疗后9．22 ± 11．47 15．83 ± 12．54 2．784＜ 0．001 t值3．443 4．694 P值0．022＜ 0．001治疗前22．61 ± 1．97 22．03 ± 2．16 1．418 0．159治疗后25．58 ± 2．49 31．93 ± 2．62 12．550＜0．001 t值6．614 21．024 P值＜ 0．001＜ 0．001治疗前447．46 ± 125．35 446．84 ± 126．07 0．025 0．980治疗后507．52 ± 134．39 564．26 ± 133．78 2．136＜0．001 t值4．311 4．606 P值0．013＜ 0．001

表4 两组患者心脏形态学指标比较(±s，mm)

表4 两组患者心脏形态学指标比较(±s，mm)

组别 LAD LVESd LVEDd P对照组(n＝50)观察组(n＝52)t值P值治疗前34．44 ± 1．35 34．12 ± 1．08 1．319 0．191治疗后33．22 ± 1．47 31．83 ± 1．54 4．664＜ 0．001 t值4．322 8．779＜ 0．001＜ 0．001治疗前34．61 ± 1．97 34．03 ± 1．16 1．803 0．075治疗后33．58 ± 1．49 31．93 ± 1．62 5．932＜ 0．001 t值2．949 7．600 P值0．004＜ 0．001治疗前58．64 ± 1．36 58．15 ± 1．62 1．657 0．101治疗后58．15 ± 1．44 54．90 ±1．24 12．194＜0．001 t值3．749 11．488 P值0．043＜0．001

3 讨论

尿毒症患者在长期的血液透析过程中，虽可排出废物、纠正电解质、酸碱平衡紊乱，但贫血仍较严重[9]。目前，治疗以外源性补充促红细胞生成素和补充铁剂为主。研究表明，静脉补铁虽然获得较好的治疗效果，但易发急性过敏反应，使患者的多系统功能障碍加重，更易发生感染[10]。尿毒症患者肾性贫血发生的主要原因有：1)肾功能的急剧降低导致肾脏促红细胞生成因子和红细胞生成素减少，直接导致成熟红细胞的合成数量降低，引起贫血[11]。2)正常肾脏可以将体内的代谢毒物通过尿液排出，而尿毒症患者由于肾功能较差，体内毒素堆积，缩短红细胞寿命，同时尿毒症患者体内左卡尼汀缺乏，使红细胞脆性增加[12]。研究发现，左卡尼汀不仅能降低外周血中单核细胞内磷酸化蛋白水平及C-Jun氨基酸末端激酶活性，还可改善SF的代谢，改变红细胞细胞膜的脂质成分，减少脂酰辅酶A的堆积，引导其进入线粒体中，促进氧化磷酸化的进行[13]。3)尿毒症患者无法将代谢废物有效排出，这些毒素积累在体内干扰骨髓的造血功能，增加红细胞脆性、抑制红细胞的合成，使红细胞数目进一步减少[14]。本研究结果显示，观察组患者的贫血治疗总有效率明显高于对照组，治疗后观察组患者血液中 Hb，HCT，SF 水平均显著高于对照组(P ＜0．01)，提示联合用药改善贫血症状显著。

左卡尼汀是心肌细胞的主要能量来源，既是人体细胞的基本组成成分，还可促进三磷酸腺苷产生从而提供能量。既往研究表明，其在保护心血管疾病、肾脏疾病等方面有较好疗效[15]。心肌细胞60% ～80%的能量都来源于脂肪代谢。有研究认为其能通过促进脂肪的β-氧化从而调整心脏能量转换过程，保护细胞结构和功能[16]。本研究结果表明，观察组 LAD，LVESd，LVEDd 均较对照组明显缩小(P＜0．01)，促红细胞生成素联用左卡尼汀能有效改善心室重构，减小心室收缩和舒张内径，这与既往研究结果相符[17]。分析原因可能是，左卡尼汀通过稳定膜性结构，增强红细胞运输氧的能力，从而改善心肌细胞的微环境，供应更充足的氧，从而恢复心肌细胞活性，恢复心室收缩功能。同时，能减少细胞内脂酰辅酶A的堆积，引导其进入线粒体中，促进氧化磷酸化的进行，为心肌细胞提供更多的能量[18]。通过外源性补充左卡尼汀改变了左室的心肌细胞之间的动力传递，从而缩短收缩和舒张内径，改善左室重构。

综上所述，左卡尼汀联合促红细胞生成素能有效改善尿毒症肾性贫血的状态，改善患者的左室结构，恢复左室功能，且治疗安全性较高，值得临床推广。

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