乳腺癌小分子靶向药物联合用药的研究进展*

薛淑一 ，李明春 △

(1．青岛大学药学院药理学系，山东 青岛 266021； 2．中国人民解放军第401医院药剂科，山东 青岛 266071)

乳腺癌是一种高度异质性疾病，是女性常见癌症[1]，是通常发生于乳房腺上皮组织的恶性肿瘤。遗传、环境、年龄、生活方式与饮食习惯[2]等因素使患者的HER2，BRCA1，BRCA2，RB 等基因发生突变[3-6]，进而导致乳腺癌的发生。小分子靶向治疗是指在分子水平，针对已经明确的致癌靶点设计相应的治疗药物，特异性地与靶点结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡。但乳腺癌靶点并不单一，单纯持续的单药靶向治疗可能会引起患者耐药，故小分子靶向药物联合用药已成为治疗肿瘤的首选方案[7]。

1 作用机制及临床应用

详见表1。

2 联合用药

2．1 曲妥珠单抗联合化疗药物

化学治疗(简称化疗)药物（如紫杉醇、多烯紫杉醇等）通过阻止或减缓乳腺癌癌细胞的生长，干扰其DNA代谢或有丝分裂而起作用，伴随着中枢神经系统和周围神经系统的毒性，且药物不能区分正常细胞和肿瘤细胞，杀死肿瘤细胞的同时也会杀死正常细胞，导致呕吐、腹泻、肾损伤、听力下降等一系列不良反应。2012年，欧洲临床肿瘤学会报道的HERA研究（中位随访8年）证明，曲妥珠单抗联合治疗组患者较普通化疗组无病生 存 率 （disease free survival，DFS） 提 高[22]。2014 年 ，Babar等[10]发现曲妥珠单抗联合紫杉醇较普通单用紫杉醇组使晚期乳腺癌患者的总生存期（overall survival，OS）得以延长。NOAH试验[23]证明，曲妥珠单抗联合化疗组较仅用化疗组的病理完全缓解（pathological complete remission，PCR）率高。曲妥珠单抗与长春瑞滨的协同抗癌作用比长春瑞滨单药强[24]，与卡培他滨联合治疗 MBC的效果较好[25]。GBG-26／BIG03-05研究表明，曲妥珠单抗与卡培他滨的联用可提高客观缓解率（objective response rate，ORR），延长疾病进展时间（time to progression，TTP）。相比化疗药物，曲妥珠单抗有自身异源性低，免疫清除效应较小、对非靶细胞杀伤作用小、不良反应小等优点[26]，与化疗药物联用，大大降低了化疗药物的剂量，减少毒副作用。值得注意的是，曲妥珠单抗与蒽环类药物联合应用时会增加患者患充血性心力衰竭的概率[27]。

2．2 拉帕替尼联合卡培他滨

拉帕替尼作为一种HER2与HER1受体抑制剂，亦能与化疗药物联合。Geyer等[28]进行的随机对照性中心临床研究EGF100151中，比较了经蒽醌类、紫杉类与曲妥珠单抗联用治疗HER2阳性的晚期乳腺癌患者失败后，用拉帕替尼联合卡培他滨与卡培他滨单药治疗的疗效，结果表明，联合组优于卡培他滨单药组。其作用机制可能是，拉帕替尼能作用于曲妥珠单抗作用不到的HER1靶点，抑制络氨酸激酶的活性，从而促进细胞凋亡，故与卡培他滨联用后，对于曲妥珠单抗联合化疗治疗失败的患者，有着更强的抑制作用。2007年美国食品药物管理局(FDA)批准拉帕替尼联合卡培他滨治疗对曲妥珠单抗耐药的HER2阳性的MBC患者，对于HER2阴性乳腺癌患者，虽然拉帕替尼没有使其明显获益，但有延长无进展生存期(progression free survival，PFS)的趋势[29]。

表1 乳腺癌小分子靶向药物作用机制及临床应用

2．3 曲妥珠单抗联合拉帕替尼

有关新辅助治疗的试验NeoALLTO[30]证明，曲妥珠单抗和拉帕替尼联合应用所产生的效果明显高于单独使用其中任何一种药物，PCR率显著提高，其作用机制可能是拉帕替尼抑制络氨酸激酶磷酸化，曲妥珠单抗与配体竞争性地与HER2结合，从而抑制MAPK和AKT通路传导，并通过抗体依赖性细胞介导细胞毒作用。两者联用，双重抑制HER2靶点，促进肿瘤细胞凋亡，从而抑制肿瘤生长。近期有报道称，曲妥珠单抗和拉帕替尼联用能有效地靶向于HER2蛋白，其中曲妥珠单抗与癌细胞表面组合，而拉帕替尼则进入细胞EGFR区域，穿透细胞，在细胞内部作用于HER2蛋白，使其失去功效，进而对细胞发生杀伤作用。不到2周的联合治疗，11%的患者体内癌细胞完全消失，17%的患者肿瘤缩小至5 mm，说明联合后某些患者不再需要化疗[31]。因此，双靶向药物治疗方案会更完全地阻断HER2受体，增强HER2阳性早期乳腺癌患者的疗效。双靶向治疗已成为国际热点，NSABP研究曲妥珠单抗和拉帕替尼分别联合化疗药物及两者联用治疗HER2阳性乳腺癌，结果显示双靶向药物较单靶向药物PCR率显著提高[32]。

2．4 贝伐单抗联合化疗药物

贝伐单抗是重组人VEGF单克隆抗体，具有抗新生血管作用，主要以VEGF为作用靶点[33]。贝伐单抗是一种血管生成抑制剂，本身无抗肿瘤作用，而是破坏肿瘤血管生成达到杀灭肿瘤的目的。TNBC是指缺乏雌激素、孕激素受体，也不表达HER2的乳腺癌，约占全部乳腺癌的15%，但缺乏特异性靶点，多采用联合化疗的综合疗法[34]。E2100试验[35]发现，贝伐单抗与紫杉醇联合组较单药组患者的ORR提高，PFS延长。将贝伐单抗是否联合卡培他滨进行对比的AVF2119g试验结果显示，联合组不仅未能提高 PFS，也未能改善 OS；肯定了E2100试验提高反应率的结果，但两组试验均未能显示对OS的影响，相反却显著提高了3级以上不良反应的发生率。与GALGB 40603研究结果相同[36]。由于贝伐单抗并未使患者OS改善，且如高血压、器官损伤、中风等不良反应都有所提高，药物死亡率达 1．29%[37]，因此2011年FDA综合考虑，取消贝伐单抗用于治疗MBC的决定。虽然贝伐单抗不能应用于乳腺癌的治疗，但在结肠癌、直肠癌、肾癌、脑恶性肿瘤、肺癌等有较多应用。

2．5 依维莫司联合化疗药物

2011年的一项临床研究显示，治疗HER2阳性乳腺癌时，依维莫司联合曲妥珠单抗可增强曲妥珠单抗的疗效，逆转曲妥珠单抗的耐药性[38]。两者联合的机制主要为，曲妥珠单抗通过阻断HER2与配体结合，影响细胞信号的传导，诱导癌细胞凋亡；依维莫司能阻断乳腺癌上游信号向下游信号传导，使得细胞在G1期或S期停滞，阻碍乳腺癌细胞的生长。两者联合应用更加完全地抑制乳腺癌细胞的生长。2013年，BOLERO-3研究[39]显示，曲妥珠单抗+化疗药物组联合依维莫司较不联合依维莫司组肿瘤进展风险降低22%（P＝0．006 7），中位无进展生存期（median progressive free survival，mPFS）延长，分别为 7个月和 5．78个月（P ＜0．01）。由于时间较短，OS结果还未显示出统计学意义，但已有明显的分离趋势。结果表明，依维莫司联合组提高了乳腺癌的疗效，可在临床推荐，但不能确定是否在OS上获益；而那些未经曲妥珠单抗治疗的激素受体阳性患者，联合组却不能使患者获益。因此，选择依维莫司治疗时还需慎重。

2．6 依维莫司联合内分泌治疗药物

乳腺癌的内分泌治疗主要是通过雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）完成的。内分泌治疗药物如他莫昔芬（tamoxifen，TAM）、依西美坦、氟维司群等主要通过竞争性抑制ER，降解ER，抑制雌激素的合成而达到治疗乳腺癌的作用。依西美坦是一种不可逆的甾体芳香酶抑制剂（aromatase inhibitors，AIs），因与芳香酶的自然底物雄烯二酮结构相似而能与其活性位点结合并使之失活（即“自毁性抑制”），从而降低绝经妇女雌激素的水平。BOLERO-1试验中，将724例绝经后ER阳性、HER2阴性经AI治疗后复发或进入进展期的患者随机分为两组，即依西美坦+依维莫司组和依西美坦单药组。研究发现，依维莫司联合组较依西美坦单药组mPFS与PFS分别长5．9个月和4．6个月，与GINECO试验的结论相似[40]。由此可见，依维莫司联合他莫昔芬或依西美坦可减轻内分泌治疗的耐药性，因此FDA 2012年7月批准依维莫司的适应证扩大到治疗激素受体阳性、HER2受体阴性且绝经后的晚期乳腺癌患者。

2．7 曲妥珠单抗或拉帕替尼联合内分泌治疗药物

TANDEMⅢ期临床研究发现，曲妥珠单抗与阿那曲唑联用后较单药使ER阳性、HER2阳性MBC患者的DFS期和 OS期延长，临床获益率（CBR）提高[41]。曲妥珠单抗与阿那曲唑分别从HER-2与ER两个方面抑制肿瘤的发生，前者抑制癌细胞生长，后者降低患者雌激素水平，因此两药联合后疗效提高。

另一项研究EGF 30008试验显示，拉帕替尼与来曲唑联用后能降低HER阳性乳腺癌患者的疾病进展风险，延长患者的PFS，提高患者的CBR[42]。有相关Ⅲ期临床试验研究表明，拉帕替尼联合来曲唑组在治疗绝经后雌激素受体阳性、HER2受体均呈阳性的MBC患者时，较来曲唑单药组PFS明显延长，但中位生存期未知。这项试验促进FDA通过了来曲唑联合拉帕替尼治疗雌激素阳性与HER2阳性的进展期乳腺癌患者的治疗方案[43]。

2．8 PARP抑制剂与化疗药物联合

PARP抑制剂这一新型药物给难治性肿瘤的治疗带来了希望，如高分化卵巢癌及TNBC。2008年12月，BiPar公司报告了BSI-201与化疗方案（吉西他滨和卡铂）联合对TNBC的疗效，表明应用这种联合方式的患者耐受性良好，不会产生额外毒性。BSI-201和化疗联用能降低化疗药物的剂量，提高疗效的同时又能减少不良反应。2011年，《新英格兰杂志》对转移性TNBC患者进行PARP抑制剂Iniparib联合化疗药物的Ⅱ期临床研究。试验将123例转移性TNBC患者随机分为吉西他滨+卡铂+Iniparib组与吉西他滨+卡铂组。两组临床获益率分别为56%和34%；中位无进展生存期(mOS)分别为12．3个月和7．7个月；不良反应无显著性差异，Ⅲ期临床试验证明两组PFS期与OS期有显著性差异[44]。2013年，美国临床肿瘤协会（ASCO）报道了对早期TNBC的新辅助治疗中Iniparib+卡培他滨+卡铂联合组PCR率高达36%，因此在早期三阴性和BRCA1／2突变乳腺癌新辅助化疗中，Iniparib+卡培他滨+卡铂效果较好[12]。

3 展望

近年来，小分子靶向药物由于具有特异性强、效果显著、对正常组织和细胞伤害较轻等特点，已成为乳腺癌治疗的热点药物。常见的乳腺癌小分子靶点除上述外，还有FGFR，PDGFRA等。许多学者研究认为，针对HER2靶点作用的药物临床效果好，不良反应少。抗HER2药物曲妥珠单抗与化疗药物联用后对非靶向细胞伤害作用小，能减轻化疗带来的不良反应；双靶向药物拉帕替尼与HER2抑制剂曲妥珠单抗联用后患者不再需要化疗，两种药物作用机制不同，能降低曲妥珠单抗的耐药性。另有研究表明，无论是联合治疗还是双靶向治疗，都有良好的PCR率，延长了晚期乳腺癌患者的生存时间[30]。因此，HER2抑制剂的联合用药成为乳腺癌研究的重点。其次，VEGF抑制剂贝伐单抗联合化疗药物由于未明显提高患者OS期，且具有高血压、器官损伤、中风等不良反应[37]，已被停用。因此，联合用药时应综合考虑药物的疗效与不良反应，将不良反应降到最低，为患者提供个性化的治疗方案。再之，mTOR抑制剂依维莫司与内分泌药物联用能治疗ER阳性且HER2阴性的患者，曲妥珠单抗与内分泌药物联用治疗ER阳性且HER2阳性的乳腺癌患者；对TNBC的治疗，由于无特异性靶点，需要PARP抑制剂联合化疗药物治疗。提示不同类型的乳腺癌是通过不同的机制发生，根据不同作用机制来选择不同的药物。最后，含FEGFR靶点的多靶点药物联合化疗药物杀灭肿瘤细胞，能逆转多药耐药性(MDR)，也能减少不良反应，因此，多靶点药物可以是未来研究乳腺癌的一个方向。FGFR与PDGRA都是具有PTK蛋白活性的跨膜糖蛋白，作用机制相似，可将FGFR抑制剂和PDGRA抑制剂联合用于治疗乳腺癌。

不断涌现的小分子靶向药物确实为乳腺癌患者带来了不同的选择，但乳腺癌发生、发展的机制较复杂，不是单一的分子靶向能根除的，这需要在临床实践和研究中不断积累经验，发现新的小分子靶点并结合已有的靶点，针对不同的乳腺癌患者研发出新的药物。另外，靶向治疗也存在很多问题，如分子靶向药物非常昂贵，并不是所有的乳腺癌患者都能接受；分子靶向药物必须要很强的特异性才能获得比较好的临床效益；分子靶向药物有许多不良反应，联合用药虽然解决了一部分，但整体也不容小觑。如何取长补短，利用分子靶向药物的长处，摒弃短处，以及如何合理地联合用药成为分子靶向药物未来研究的方向。

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