丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗妊娠期肝内胆汁淤积症疗效评价

董晶晶

（安徽省安庆市第一人民医院妇产科，安徽 安庆 246000）

妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）是妊娠中晚期特发疾病，对孕产妇影响较小，但对胎儿危害较大，可导致胎儿早产、宫内窘迫、窒息等[1]。目前，临床治疗妊娠期ICP的药物较单一，以熊去氧胆酸治疗为主。但多项研究显示，熊去氧胆酸停药后有较大的反跳现象[2]。丁二磺酸腺苷蛋氨酸主要用于肝脏手术后保肝治疗及肝炎、肝硬化伴CIP的治疗[3]，逐渐应用于妊娠期ICP的治疗，仍尚缺乏关于疗效及安全性的循证医学证据。丁二磺酸腺苷蛋氨酸试剂有肠溶片及注射剂，关于2种剂型的疗效比较鲜有报道。本研究中对妊娠期ICP患者分别给予丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片与注射剂治疗，并将结果与熊去氧胆酸比较。现报道如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料

纳入标准：符合《妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南（2015）》中相关诊断标准[4]，经生化检验确诊；已婚初产妇；年龄20～35岁；孕周超过13周。

排除标准：伴有心、肾、内分泌系统或血液系统疾病；有肝胆病史或皮肤疾病史；伴有妊娠高血压、糖尿病或其他妊娠合并症。

剔除标准：用药过程中出现严重不良反应、胎儿异常或其他原因需终止妊娠；未按医嘱用药或中途退出研究；未获得随访或资料不完整。

病例选择与分组：选取2015年1月至2017年10月于我院建档的妊娠期ICP患者90例，按随机数字表法分为3组，每组30例。3组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0．05），具有可比性。详见表 1。

表1 3组患者一般资料比较（n＝30）

1．2 方法

3组患者均给予吸氧、补液、营养支持及三磷酸腺苷、辅酶A静脉滴注等常规治疗。A组给予丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片（意大利雅培阿伯特公司，进口药品注册证号 H20110459，规格为每片 500 mg）0．5 g，口服，2次／日；B组给予丁二磺酸腺苷蛋氨酸注射剂（意大利雅培阿伯特公司，进口药品注册证号H20140261，规格为每支0．5 g）1．0 g加入5%葡萄糖注射液250 mL中静脉滴注，2次／日；C组给予熊去氧胆酸胶囊（德国霍克药厂，进品药品注册证号H20100502，规格为每粒250 mg）0．5 g，口服，2次 ／日。3组均以 7 d为 1个疗程，持续治疗2个疗程。用药过程中，隔日进行1次胎心监护，每周进行1次尿雌激素／肌酐（E／C）检查，如有异常，停止用药，超过35周后及时终止妊娠。

1．3 观察指标

记录患者黄疸消退时间。治疗前后采用Ribalta评分法[5]进行瘙痒症状评分：无皮肤瘙痒，计0分；皮肤有轻微偶发瘙痒，计1分；皮肤间断性瘙痒，会不自觉抓痒，计2分；皮肤持续瘙痒，难以耐受，皮肤有明显抓痕，计3分。取晨起空腹静脉血检测血清丙氨酸氨基转移酶（ALT ）、天门冬酸氨基转移酶（AST）、总胆汁酸（TBA）、总胆红素（TBIL）水平。记录患者妊娠结局、围产儿预后及不良反应发生情况，停药1周后观察反跳情况。

1．4 统计学处理

采用SPSS 21．0软件包分析数据，计量资料用±s表示，行 t／F 检验；计数资料行 χ2／秩和检验。P ＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

3组患者均完成3个疗程的治疗及随访，均无剔除病例。结果见表2至表5。治疗期间3组不良反应均较轻微，无需特殊处理。

表2 3组患者黄疸消退时间与皮肤瘙痒评分比较（±s，n＝30）

表2 3组患者黄疸消退时间与皮肤瘙痒评分比较（±s，n＝30）

皮肤瘙痒评分（分）组别A组B组C组F值P值黄疸消退时间（d)16．85 ± 3．94 14．66 ± 3．75 18．97 ± 3．24 4．764 0．000治疗前2．36 ± 0．33 2．33 ± 0．37 2．31 ± 0．39 0．536 0．596治疗后1．05 ± 0．06 1．04 ± 0．07 0．94 ± 0．05 7．714 0．000

3 讨论

妊娠期ICP治疗的主要目的是降低母体胆酸水平，缓解母体症状，延长孕周和改善胎儿预后。熊去氧胆酸是目前唯一被美国食品药物管理局（FDA）批准用于妊娠期ICP的降胆酸药物。与其他药物相比，熊去氧胆酸在缓解黄疸、皮肤瘙痒、食欲下降等症状、降低血清学指标，延长孕周及改善母婴结局方面具有优势，但近年有报道其停药后反跳发生率较高[2]。

丁二磺酸腺苷蛋氨酸是临床常用的保肝降黄药，对细胞膜磷脂的甲基化作用可促进细胞膜流动性及钠泵、Na+-H+的转运活动，有利于胆汁的排泄；同时，可通过转硫基反应，促进胆汁酸经硫酸化途径转化，改善胆汁酸代谢系统的解毒功；还可减轻胆汁酸引起的氧自由基的细胞损伤作用[6-7]。丁二磺酸腺苷蛋氨酸逐渐应用于妊娠期ICP的治疗，但其治疗效果及安全性尚缺乏良好的循证医学证据证明。谢莹等[8]研究报道，妊娠期ICP患者经丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗7d后，临床症状、肝功能指标等改善显著优于对照组，产后出血、新生儿窒息发生率也显著降低。黄新梅[9]对妊娠期ICP患者分别给予熊去氧胆酸与丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗，结果熊去氧胆酸对母体症状、生化指标的改善效果及母婴结局均优于丁二磺酸腺苷蛋氨酸。本研究结果显示，熊去氧胆酸对皮肤瘙痒及部分生化指标的改善效果优于丁二磺酸腺苷蛋氨酸，丁二磺酸腺苷蛋氨酸对胆红素的抑制起效快于熊去氧胆酸[10]。

表3 3组患者生化指标水平比较(±s，n＝30)

表3 3组患者生化指标水平比较(±s，n＝30)

组别 ALT(IU ／L) AST(IU ／L) TBA(μmol／L) TBIL(μmol／L)A组B组C组F值P值治疗前277．16 ± 52．92 274．15 ± 50．66 282．34 ± 45．75 0．657 0．516治疗后163．77 ± 34．22 160．74 ± 33．05 137．24 ± 27．52 2．935 0．006治疗前238．84 ± 51．35 239．32 ± 50．19 239．48 ± 42．79 0．052 0．059治疗后157．43 ± 35．37 155．63 ± 35．29 134．63 ± 27．01 2．806 0．009治疗前45．16 ± 9．30 46．25 ± 8．95 46．34 ± 10．65 0．457 0．651治疗后26．60 ± 5．21 27．54 ± 5．11 17．12 ± 4．49 8．390 0．000治疗前28．90 ± 4．22 29．04 ± 4．45 28．65 ± 4．35 0．343 0．734治疗后19．85 ± 4．86 18．09 ± 4．11 24．52 ± 5．24 5．288 0．000

表4 3组妊娠结局与围产儿预后比较[例(%)，n＝30]

表5 3组患者不良反应及反跳发生情况比较[例(%)，n＝30]

妊娠期ICP是胎儿不良预后的重要原因。妊娠期ICP胎儿宫内窘迫发生率为25% ～50%，围产儿死亡率高达 1．0% ～ 5．5%[11]。本研究结果显示，3 组剖宫产、产后出血发生率比较差异无统计学意义（P＞0．05），丁二磺酸腺苷蛋氨酸与熊去氧胆酸均对母婴有较高的安全性，但前者对孕周的延长效果优于后者。进一步研究发现，丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片与注射剂对妊娠期ICP的治疗效果及安全性并无显著差异，但静脉滴注起效更快。

多项研究发现，熊去氧胆酸、二磺酸腺苷蛋氨酸治疗妊娠期ICP均无明显不良反应，偶有腹痛、稀便等发生[12-13]。本研究结果显示，3组患者不良反应以腹胀、稀便、失眠等为主，发生率较低，且均较轻微。由此提示，熊去氧胆酸与二磺酸腺苷蛋氨酸治疗妊娠期ICP均具有较高的安全性。

停药后反跳是熊去氧胆酸治疗妊娠期ICP的主要缺陷。本研究结果显示，丁二磺酸腺苷蛋氨酸与熊去氧胆酸治疗妊娠期ICP停药后均有较高的反跳率[5]，临床选择两种药物治疗妊娠期ICP时，应采取合理措施，降低停药后反跳发生率。

综上所述，丁二磺酸腺苷蛋氨酸对妊娠期ICP患者瘙痒症状与ALT，AST，TBA等指标的改善不如熊去氧胆酸，但对TBIL的抑制起效较快，可促进黄疸消退，且能有效降低早产率，对母婴具有较高的安全性。丁二磺酸腺苷蛋氨酸注射剂起效快于肠溶片，但疗效及安全性并无差异，且停药后有较高的反跳发生率，临床应加强重视。

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