6-氟-4-色满酮-2-甲酸合成的工艺研究

2018-05-19王永辉柏一慧施倩影

绥化学院学报 2018年5期

王永辉柏一慧施倩影

（1.滁州城市职业学院安徽滁州 239000;2.浙江师范大学化学与生命科学院浙江金华 321004）

苯并吡喃衍生物由一个苯环和一个吡喃环构成，是一类具有广泛生理活性[1-2]和药理活性的六元杂环化合物，在药物合成中起到重要作用，越来越受到人们的重视[3-6]。

苯并吡喃-4-酮骨架（4-色满酮）是化学药物中的一个基本母核[7-9]，可作为多种药效基团的载体部分，而6-氟-4-色满酮-2-羧酸具有色满结构单元，是合成β1-受体拮抗剂药物的中间体之一[10-12]，因此，6-氟-4-色满酮-2-羧酸衍生物的合成具有重要意义，应用前景广阔。本文从对氟苯酚和碘甲烷出发，先合成对氟苯甲醚，然后在AlCl3催化下，与顺丁烯二酸酐经傅-克酰基化反应，再环化[13]，将4-（5-氟-2-羟基）苯基-4-酮-2,3-丁烯酸溶解于碳酸氢钠溶液中，最后得到白色晶体6-氟-4-色满酮-2-甲酸（收率86.9%）。该方法具有操作简单、收率高、反应时间短的优点。

一、实验部分

（一）主要仪器与试剂。仪器：BD-II多功能紫外分析仪（北京启航博达科技有限公司），WRS-1C熔点测定仪（上海仪电科学仪器股份有限公司），RE-501旋转蒸发仪（上海科升仪器有限公司），AUY120电子分析天平（岛津企业管理（中国）有限公司），SXJQ-1电子数显恒速搅拌器（郑州科华仪器设备有限公司），FTIR-1500红外光谱仪（上海精密仪器仪表有限公司），GC1690气相色谱仪（杭州捷岛科学仪器有限公司），LC-100高效液相色谱仪（上海伍丰科学仪器有限公司），SHB-III真空水泵（天津科诺仪器设备有限公司）。

试剂：4-氟苯酚，分析纯，上海凯赛化工有限公司；其它试剂为分析纯。

（二）实验合成路线。在丙酮浓溶液中，对氟苯酚和碘甲烷反应生成对氟苯甲醚，再与顺丁烯二酸酐反应，经酰基化（B-C）和环合（C-D）过程，最终生成6-氟-4-色满酮-2-甲酸。

（三）实验过程。

1.对氟苯甲醚的制备。用无水硫酸镁干燥丙酮过夜备用，取14.949g对氟苯酚溶解在80ml干燥过的丙酮中，再加入27.844gCH3I、73.968gK2CO3加热回流约2h，后过滤减压蒸馏收集馏分6.369g，并测其薄层色谱中（石油醚:乙酸乙酯=3:1）的比移值为0.75。

2.4-（5-氟-2-羟基）苯基-4-酮-2,3-丁烯酸的制备。取无水顺丁烯二酸酐固体5.686g放入100ml干燥的烧瓶（上加回流管和干燥管），加入无水AlCl3固体15.620g，再加入50ml二氯甲烷搅拌、加热回流15min（40oC），使其大部分溶解，溶解后溶液呈现黄色。冷却后从滴液漏斗滴中加4.120g对氟苯甲醚，边滴边搅拌。滴加完加热回流，用PH试纸在干燥管口测试放出气体酸碱性。至不再放出酸性气体，停止加热。此时液体变为深红色（约6h）。

将装置改为蒸馏装置，把二氯甲烷蒸除，冷却后缓慢加入10ml浓盐酸和50ml水混合溶液（冷水浴），放出大量气体，生成黄色固体混有红色油状物。抽滤得到黄色固体6.662g。重结晶、水洗得到黄色固体6.231g，测得其熔点为191-193oC，在乙酸乙酯薄层色谱中比移值为0.65。IR(KBr)ν:1728，1648，1601，1484cm-1;1HNM(DMSO-d6,400MHz,δppm):13.13(1H,-COOH)，11.08(1H,-OH)，7.91(1H,-CH)，7.3-7.54(2H,ArH)，7.01(1H,ArH)，6.645(1H,-CH)。

3.6-氟-4-色满酮-2-甲酸的制备。取0.727g4-（5-氟-2-羟基）苯基-4-酮-2,3-丁烯酸晶体放入100ml烧瓶，加入50ml6%碳酸氢钠溶液，搅拌下加热回流黄色晶体渐溶，溶液成红棕色后又慢慢变淡，反应14min完毕溶液成无色。冷却后缓慢滴加浓盐酸，调节PH至1，静置，有白色晶体析出，抽滤，水洗，风干后称得晶体重0.677g。在乙醇色谱中的比移值为 0.5，测其熔点为 159-166oC。IR(KBr)ν:3087，3051，2931，1752，1654，1485cm-1;1HNM(CDCl3,400MHz,δppm):12.24(1H,-COOH)，7.24-7.55(2H,ArH)，7.09-7.12(1H,ArH)，5.16(1H,ArOCH)，3.05-3.18(2H,ArCOCH2)，；MS（EI）m/z：211（M++1），210（M+），165，138。

二、结果与讨论

（一）催化剂浓度对产物4收率的影响。

表1 催化剂浓度对收率的影响

由实验数据结果表明碳酸氢钠溶液的浓度为6%左右反应结果最佳，用量没有特殊要求，因为它是个自身的环合反应，但碳酸氢钠溶液也不能过多只要能将其溶解就可以了。曾用2%NaHCO3溶液加热回流14min，实验结果产物很少。也曾用0.5%NaHCO3溶液加热回流1h没有沉淀生成且在乙醇色谱中有两个点，比移值分别为0.85、0.275，可能是由于碱性不足，反应不完全所致。用4%和12%的碳酸氢钠溶液加热回流至反应完全，虽然也有产物但收率并不理想。实验结果显示6%的碳酸氢钠溶液反应结果最佳，收率高。

（二）反应时间对产物4收率的影响。第三步环合反应需要加热回流，温度控制在100℃以下，反应时间不能过长，以防副反应的发生。实验结果表明反应时间为14min左右反应结果最佳，曾将产物C在碳酸氢钠溶液中回流加热较长时间(2h)，仅得微量固体。也曾用5%的NaHCO3溶液在室温下反应七天后加热回流38min，反应结果析出白色晶体很少，且有大量棕褐色杂质生成，可能因为反应时间长产生了副产物。后用6%的NaHCO3溶液用薄层色谱跟踪加热回流14min反应结束，且反应效果较好。所以反应时间不能过长温度也不能太高，保持回流即可。结果如表2所示。

表2 反应时间对收率的影响

反应时间过短，则反应不完全所得产物纯度也不高，如反应时间为8mim产率仅为76.7%，且所得晶体还含有淡黄色；时间太长则导致反应物氧化、收率降低，如表中反应时间大于20min产率较之前的降为77.8%。实验结果表明在回流温度下，回流时间为14min产率最高。

（三）碱的种类对产物4收率的影响。

表3 催化剂种类对收率的影响

在加成环合这一步，催化剂的碱性强弱对反应产生影响，碱性强可使酚氧负离子发生氧化，副产物增多，碱性弱可使酚氧负离子难产生，加成将受阻。用碱性较弱的碳酸氢钠溶液作为反应介质，并通过增加碱的浓度，在回流温度下反应，获得了较好的收率(86.9%)，取得了很好的效果。

（四）反应机理。Michael加成反应是亲核加成反应，在相同反应条件下亲核反应的难易主要取决于亲核试剂的亲核能力，而亲核试剂的亲核能力与其电子云密度(碱性)、可极化度以及空间自由度有关。环合反应，在碱性条件下氧原子上的负电荷进攻双键，迫使双键打开，发生1,4-Michael加成，环合得到产物。实验表明，在保证溶解的前提下，碱性条件下环合反应机理如下：