379例1型糖尿病住院患者降糖治疗方案分析Δ

张 琪，孙婷婷，王 龙，石 欢，胡 楠(1.常州市第一人民医院药剂科，江苏 常州 2100； 2.常州市第七人民医院药剂科，江苏 常州 2100； .南京医科大学康达学院药学部，江苏 连云港 222006； .常州市第一人民医院内分泌科，江苏 常州 2100)

随着人民生活水平的提高和不良生活习惯的增多，糖尿病的患病率和病死率已呈现快速上升趋势，糖尿病成为继肿瘤、心血管之后的第三位严重危害人类健康的疾病。根据1999年世界卫生组织的糖尿病病因学分型体系，糖尿病可分为1型糖尿病(包括免疫介导性和特发性)、2型糖尿病、其他特殊类型糖尿病及妊娠糖尿病。我国是全球糖尿病患者数最多的国家，2015年国际糖尿病联盟统计数据显示，我国20～79岁糖尿病患者数为1.09亿，其中1型糖尿病患者所占比例较少，约为5%。基于我国1型糖尿病的低发病率，目前临床多聚焦于2型糖尿病的诊治，1型糖尿病的相关数据非常缺乏。然而，由于我国人口基数庞大，我国1型糖尿病患者数仍相当可观。而且1型糖尿病患者群体比较特殊，病情比2型糖尿病更为复杂，调查结果显示，我国1型糖尿病患者存在血糖达标率低、急慢性并发症发生率高及寿命短等生存现状，其胰岛素治疗方案与西方国家相比也有显著的差距[1]。1型糖尿病是一种自身免疫性疾病，多由T淋巴细胞介导，胰岛β细胞被攻击破坏，引发炎症。因胰岛β细胞数量显著减少和消失导致胰岛素分泌显著下降和缺失，1型糖尿病患者往往需要终身依赖胰岛素的治疗。近年来，临床上使用胰岛素联合口服降糖药治疗方案在1型糖尿病患者中逐渐增多，而国内外对1型糖尿病降糖治疗方案的相关研究相对较少。因此，为了解1型糖尿病患者治疗状况，现对常州市第一人民医院(以下简称“我院”)1型糖尿病住院患者的用药情况进行调查分析。

1 资料与方法

通过联众数字化病案浏览器，筛选出2010年1月—2016年12月我院内分泌科379例诊断为1型糖尿病住院患者的病历，收集病历中患者的基本信息和医嘱信息，包括患者的病案号、姓名、性别、年龄、入院日期、住院时间、治愈情况、总费用、病史、家族史、饮酒史、抽烟史、身高、体质量、腰围、臀围、入院空腹血糖水平、入院餐后2 h血糖水平(取入院第1日三餐后2 h的平均血糖水平)、入院糖化血红蛋白(HbA1c)水平、出院诊断、用药情况及出院用药医嘱等，进行统计分析。

2 结果

2.1 379例1型糖尿病住院患者的基本特征

379例1型糖尿病患者的平均年龄为(39.85±18.47)岁，其中，≤20岁者57例，>20～30岁者70例，>30～40岁者74例，>40～50岁者68例，>50～60岁者65例，>60～70岁者21例，>70岁者24例，青壮年患者居多；男性患者多于女性患者；患者的平均体质量指数为(20.25±2.81)kg/m2，与正常人无明显差异；有吸烟史者所占比例为20.05%，研究结果显示，吸烟会对1型糖尿病患者的胰岛功能及心血管并发症带来不利影响。1型糖尿病患者的基本特征见表1。

表1 379例1型糖尿病住院患者的基本特征Tab 1 Basic characteristics of 379 inpatients with type Ⅰ diabetes

2.2 1型糖尿病患者的降糖治疗方案

2.2.1 胰岛素使用情况：379例1型糖尿病住院患者中，7例患者中途转院无法统计相关信息；其余372例患者入院期间均使用胰岛素治疗，出院前血糖基本控制平稳，出院后继续使用胰岛素控制血糖，平均胰岛素日用量为(27.82±11.77)U。372例患者的胰岛素治疗方案分为5种，分别为持续皮下胰岛素输注(胰岛素泵治疗)、基础联合餐时胰岛素替代治疗、每日多次预混胰岛素注射、单用餐时速效胰岛素和单用基础长效胰岛素，见表2。由表2可见，347例患者接受胰岛素泵或基础联合餐时胰岛素的强化治疗(占93.28%)。46例接受胰岛素泵治疗的患者平均年龄为(31.04±16.64)岁，以儿童患者居多，其中40例选用了速效胰岛素类似物(占86.96%)，其余5例选用了短效人胰岛素，1例选用了短效动物胰岛素。结合患者的出院日期来看，短效胰岛素多在前几年使用，而近年来胰岛素类似物的使用较为普遍。301例患者使用基础联合餐时胰岛素替代治疗方案，其中门冬胰岛素联合甘精胰岛素的方案最为常见(226例，占75.08%)。此外，17例患者使用预混胰岛素(其中13例选用门冬胰岛素30注射液，占76.47%)；6例患者使用基础长效胰岛素(地特胰岛素和甘精胰岛素)；2例患者单用餐时速效胰岛素(门冬胰岛素)，其中一例患者自身依从性差，另一例患者夜间频繁出现低血糖，故未使用长效胰岛素。

2.2.2 胰岛素与口服降糖药联合应用情况：150例1型糖尿病患者入院及出院后的血糖控制方案中，除使用胰岛素外，还联合应用了各类口服降糖药，其中，其中二甲双胍(90例，使用率为60.00%)、阿卡波糖(85例，使用率为56.67%)与胰岛素的联合应用较多；单独使用基础胰岛素(地特胰岛素和甘精胰岛素)的患者多联合应用具有餐后降糖效果的口服降糖药(阿卡波糖)，见表3。本调查中，2例单用餐时速效胰岛素(门冬胰岛素)的患者均未联合应用口服降糖药。

表2 372例1型糖尿病住院患者胰岛素使用情况Tab 2 Application of insulin on 372 inpatients with type Ⅰ diabetes

表3 150例1型糖尿病住院患者胰岛素与口服降糖药联合应用情况Tab 3 Combined application of oral hypoglycemic agents and insulin on 150 inpatients with type Ⅰ diabetes

3 讨论

我国1型糖尿病发病率低于欧洲国家，但由于人口基数大，1型糖尿病患者数也不可小觑。统计数据显示，我国1型糖尿病患者血糖控制情况较差，>1/3的患者每日注射胰岛素的次数<3次，仅约1/4的患者HbA1c水平控制达标，各种急性、慢性并发症多，且发病时间大大提前，现状不容乐观[2]。

2012年的《中国1型糖尿病诊治指南》(以下简称《指南》)[3]推荐，所有的1型糖尿病患者应采用强化胰岛素治疗方案，包括基础加餐时胰岛素治疗和胰岛素泵治疗；但部分由于处于蜜月期或不能坚持强化胰岛素治疗方案的患者，可短期使用预混胰岛素，一般不推荐1型糖尿病患者1日1次的胰岛素注射方案。但《指南》也指出，方案应个体化，应考虑患者经济、依从性及低血糖风险等因素。本调查结果显示，我院1型糖尿病患者药物治疗的规范性较强，但因没有进行随访，不能得知患者出院后胰岛素使用情况。

在我国，由于胰岛素泵价格昂贵、引进迟及使用时间短，普及的人群并不广泛。但持续皮下胰岛素输注(胰岛素泵治疗)比基础联合餐时胰岛素替代治疗更符合人体胰岛素生理分泌模式。胰岛素泵有着“人工胰腺”之称，目前国内外的胰岛素泵常选用短效胰岛素和速效人胰岛素类似物(门冬胰岛素和赖脯胰岛素)。从起效时间来看，速效人胰岛素类似物起效更快，更适合胰岛素泵的应用。有研究比较了门冬胰岛素和赖脯胰岛素在初发1型糖尿病患者中的使用情况，结果显示，两者血糖控制效果相当，安全性的差异无统计学意义，但赖脯胰岛素的药品费用及其输注管路费用相对较少[4]。本调查中，我院接受胰岛素泵治疗的患者有46例，其中选用胰岛素类似物者40例(占86.96%)，其余5例选用短效人胰岛素，1例选用短效动物胰岛素；选用胰岛素类似物的40例患者均使用门冬胰岛素，可能与医师的用药习惯和药房备药有关。

值得注意的是，本调查中有150例患者联合应用了口服降糖药，多为二甲双胍和阿卡波糖。而《指南》中并不推荐口服降糖药作为1型糖尿病患者的常规治疗。但是，口服降糖药在1型糖尿病患者的临床治疗中也发挥着重要的辅助作用。1型糖尿病以胰岛素绝对缺乏为主，胰岛素抵抗者甚少。但近年来研究发现，1型糖尿病患者对胰岛素的抵抗率逐渐升高，导致其需要比常规标准治疗更高的胰岛素剂量[>1 IU/(kg·d)]，且低血糖等风险增加[5]。研究结果表明，联合应用二甲双胍可以减轻患者体质量，降低胰岛素日使用量，可更加平稳地控制血糖水平，并可带来减少微血管和大血管并发症的获益，二甲双胍在1型糖尿病治疗中的地位逐渐凸显[6]。事实上，《二甲双胍临床应用专家共识(2016年版)》[7]也及时更新了二甲双胍对于1型糖尿病的相关适应证，1型糖尿病患者可在胰岛素治疗基础上加用二甲双胍，尤其适用于胰岛素剂量较大、体质量增加明显的患者，但酮症酸中毒、糖尿病高血糖高渗综合征及糖尿病乳酸酸中毒患者禁用。

噻唑烷二酮类药物(如吡格列酮等)在1型糖尿病治疗中的使用可能也得益于其更强的改善胰岛素抵抗的作用，由于可能带来的心血管副作用及骨折风险，其临床应用受到限制。但近年来有罗格列酮和吡格列酮对心血管有保护作用的报道。最新证据表明，罗格列酮在心肌梗死、脑梗死及心血管死亡等方面的风险与二甲双胍和磺酰脲类药物相似；吡格列酮虽然会增加心力衰竭的发生概率，但可以减少心肌梗死、脑梗死及死亡的风险，在心血管安全性方面似乎优于罗格列酮[8]。尽管如此，对于1型糖尿病患者，因噻唑烷二酮类药物具有较强的胰岛素增敏作用，与胰岛素联合应用时会大大增加低血糖风险，通常不推荐使用。本调查中，仅5例患者(占1.34%)联合应用了噻唑烷二酮类药物。

阿卡波糖片为α-葡萄糖苷酶抑制剂，可减缓餐后血糖水平的升高，减小全天血糖的波动，单独应用可降低餐后血糖和血浆胰岛素水平，且不引起低血糖和体质量增加。一项阿卡波糖联合胰岛素治疗1型糖尿病的系统评价指出，阿卡波糖联合胰岛素治疗1型糖尿病是安全有效的，且能改善患者的血糖水平，减少胰岛素用量，同时不增加体质量和低血糖发生风险，但对HbA1c水平无显著影响；同时，阿卡波糖组患者腹泻、腹痛等胃肠道反应发生率更高[9]。

二肽基肽酶4抑制剂在我国上市较晚，是一类可通过调节胰高血糖素样肽-1(glucagon like peptide-1,GLP-1)水平而发挥刺激胰岛素释放作用的口服降糖药，主要包括西格列汀、沙格列汀等。研究结果表明，1型糖尿病患者在使用胰岛素基础上加用西格列汀治疗后，HbA1c明显下降，且胰岛素日剂量也明显减少，但体质量无明显下降[10]。1型糖尿病患者使用西格列汀与二甲双胍联合治疗1年后，体质量、低密度脂蛋白胆固醇及胰岛素用量均较基线时降低[11]。但也有研究得出不同的结论，国外一项西格列汀对1型糖尿病患者血糖水平影响的研究结果显示，西格列汀组患者的GLP-1水平在摄取葡萄糖之后升高，但其在胰高血糖素的产生、胰岛素日剂量及体质量方面与安慰剂组患者的差异均无统计学意义[12]。尽管如此，二肽基肽酶4抑制剂因其特殊的胰岛保护功能，可延缓患者胰岛功能的衰退[13]，在1型糖尿病蜜月期尤其是成人隐匿性自身免疫糖尿病(latent autoimmune diabetes in adults，LADA)的治疗中越来越受到临床的青睐。此外，二肽基肽酶4抑制剂在低血糖状态时具有促进升糖激素释放的作用，因此可降低1型糖尿病患者低血糖的发生风险，对于1型糖尿病的胰岛素治疗是有利的补充。目前二肽基肽酶4抑制剂用于1型糖尿病治疗均是短期、小样本研究，其有效性及安全性尚有待进一步观察[14]。本调查中，5例患者联合应用二肽基肽酶4抑制剂，其中有2例为LADA患者，既往被诊断为“2型糖尿病”或“脆性糖尿病”。

2017年5月，我国首个钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2)抑制剂达格列净正式上市。SGLT-2抑制剂通过高选择性地抑制SGLT-2，减少肾脏葡萄糖重吸收，在尿液中直接排出多余糖分。因其非胰岛素依赖的作用机制，部分专家和学者将其用于1型糖尿病的治疗。一项SGLT-2抑制剂联合胰岛素治疗1型糖尿病的疗效与安全性的文献荟萃(Meta)分析结果提示，SGLT-2抑制剂作为胰岛素补充药物，其治疗1型糖尿病的疗效肯定，能改善血糖水平，降低体质量，并减少胰岛素日用量，对血压、血脂等也可能有改善作用，且联合用药不增加总不良反应、低血糖事件及泌尿生殖道系统感染的风险[15]。因本调查统计的数据截至2016年12月，当时达格列净尚未上市，故没有患者使用该药。

随着口服降糖药被用于1型糖尿病的治疗，相关的安全性问题也越来越受到临床药师的关注。1型糖尿病有不同于2型糖尿病的临床特点，其口服降糖药的监护侧重点也有别于2型糖尿病。1型糖尿病患者使用口服降糖药时应特别关注：(1)因胰岛素绝对缺乏，1型糖尿病患者多以酮症或酮症酸中毒起病，所有1型糖尿病患者酮症酸中毒期间，禁用口服降糖药。(2)一般不推荐噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂用于1型糖尿病患者，因其与胰岛素联合应用时会大大增加低血糖风险；胰岛素抵抗明显的1型糖尿病患者，在使用噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂的同时，应更加关注血糖的监测。(3)1型糖尿病患者多于儿童及青少年时期起病，临床应注意口服降糖药的适用年龄。因缺乏对儿童及青少年患者疗效及安全性的临床研究，二甲双胍不推荐小于10周岁的患者使用；阿卡波糖及二肽基肽酶4抑制剂不推荐用于18岁以下的1型糖尿病患者；噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂尚无权威的儿童药动学相关研究，因此不推荐用于儿童。(4)部分LADA患者的胰岛功能逐渐衰退(衰退速度是普通2型糖尿病患者的3倍)，其使用口服降糖药时应及时调整剂量或停用，避免低血糖发生。同时，1型糖尿病尤其是LADA患者应禁用磺酰脲类胰岛素促泌剂。

综上所述，近年来1型糖尿病的发病率日益升高，需要临床及医药研究领域的更多关注。因其病理生理学特征，1型糖尿病患者往往需要终身使用胰岛素，但体质量增加、胰岛素抵抗者增多、胰岛素使用剂量过大及低血糖风险增加等诸多问题随之而来。临床已开始尝试在胰岛素治疗的基础上介入口服降糖药(如二甲双胍、阿卡波糖及二肽基肽酶4抑制剂等)来改善上述情况，但仍需更多高质量的临床证据加以验证。在实际临床中，临床医师和药师应结合患者实际病情，制订个体化的用药方案。

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