致康胶囊治疗人工流产后阴道出血的系统评价

林雪颖，刘 洋，逯芳芳(1.广州市番禺区何贤纪念医院药剂科，广东 广州 511400； .广州市番禺区何贤纪念医院医务科，广东 广州 511400； .广州市番禺区何贤纪念医院中医妇科，广东 广州 511400)

根据中医理论，人工流产后蜕膜不规则引起的出血，多数是气机不畅、瘀血内阻影响子宫复旧所致，治疗以行气、活血和化瘀为主[1]。致康胶囊由大黄、黄连、三七、白芷、阿胶、龙骨(煅)、白及、没药、海螵蛸、茜草、龙血竭、甘草、珍珠及冰片等14味中药组成，具有清热凉血止血、化瘀生肌定痛的功效，用于创伤性出血、崩漏、呕血及便血等。致康胶囊用于人工流产后，可减少组织液渗出，减轻局部组织张力，促进组织修复，消炎止血，加速宫内残留蜕膜排出，从而达到减少出血的目的。现采用计算机检索文献的方法，对致康胶囊治疗人工流产后阴道出血的疗效进行系统评价，以期为临床合理用药提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：已发表的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，语种为中文或英文。

1.1.2 研究对象：经手术流产或药物流产终止妊娠的育龄妇女。

1.1.3 干预措施：对照组给予安慰剂、其他药物或空白对照，观察组为单用致康胶囊或在对照组基础上加用致康胶囊。两组患者均于人工流产后当日或孕囊排出后当日开始服药。

1.1.4 结局指标：(1)主要结局指标为人工流产后阴道出血持续时间和出血量治疗有效率。阴道出血持续时间为人工流产后当日或孕囊排出后当日开始至血止所需要的时间，其≤7 d为治疗有效，>7 d为治疗无效；阴道出血量少于或接近月经量为治疗有效，多于月经量为治疗无效。(2)次要结局指标为不良反应。

1.1.5 排除标准：无明确用药剂量或疗程的文献；患者除服用致康胶囊及对照组药物外还联合应用其他药物；服用的药物中含有止血药；对照组应用的药物缺乏具体药名；不符合诊断标准的文献；重复发表的文献；数据无法提取或合并的文献。

1.2 文献检索

计算机检索Cochrane图书馆、Pubmed、Embase、中文科技期刊数据库、中国期刊全文数据库及万方数据库，检索时限均为建库至2017年8月。中文检索词为“致康胶囊”“流产术后”及“阴道出血”，英文检索词为“Zhikang Capsule”“abortion”及“vaginal bleeding”。对不同数据库制定相应检索策略进行全面检索，并对纳入参考文献进行追踪检索。

1.3 文献筛选与资料提取

由2名研究员独立阅读文献标题和摘要，排除不符合纳入标准的文献。对可能符合要求的文献，阅读全文后判断是否纳入，存在分歧时，经讨论决定或征求第三者意见。采用预先设计的资料提取表，由2名研究者独立提取数据，提取内容包括文献作者和年份、干预措施的实施情况(观察组和对照组病例数、药物、剂量及疗程)及研究结果(阴道出血时间、阴道出血量及不良反应)。

1.4 方法学质量评价

采用Cochrane偏倚风险评估表，从7个方面对研究进行方法学质量评价，包括：选择性偏倚，是否随机序列产生或者分配隐藏；实施偏倚，盲法(研究者、受试者)；失访偏倚，结果数据完整性；测量偏倚，盲法(结果评价者)；报告偏倚，选择性报告研究结果；其他偏倚，其他偏倚来源，如基线可比等。由2名研究员独立完成，结果不同的经过讨论进行重新评价。根据评价结果，将文献质量分为A、B及C 3个等级，A为低偏倚风险，B为中偏倚风险，C为高偏倚风险。

1.5 统计学方法

对能合并的统计量采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。先对各研究的同质性采用卡方检验，若各研究间同质性好(I2≤50%)，采用固定效应模型进行文献荟萃(Meta)分析。若各研究间同质性不好(I2>50%)，则采用亚组分析方法找出产生异质性的研究，并对产生异质性的研究进行处理；若经处理仍不具同质性，则采用随机效应模型进行Meta分析。对分类资料选择相对危险度(RR)表示，以95%置信区间(CI)对其合并统计量进行检验；对连续性资料选择加权均数差(MD)表示，以95%CI对其合并统计量进行检验。如纳入的文献数>10篇，则采用倒漏斗图评估发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

根据检索策略，初检出相关文献185篇，均为中文文献；去除重复文献，排除不符合纳入标准的文献，最终纳入文献6篇[2-7]。文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入文献的基本特征

6篇文献[2-7]均为中文研究，均为RCT，共纳入患者1 036例，其中观察组患者521例，对照组患者515例。纳入文献的基本特征见表1。

2.3 纳入文献的方法学评价

6篇文献[2-7]的随机分组方法均不清楚，只提及随机而没有具体的随机分组方法；均未提及分配隐藏；均未提及失访与退出；均未采用盲法；选择性报告结果均为“不清楚”；1篇文献[5]未报道基线可比性，其余5篇文献中观察组与对照组的基线可比；可见，所纳入文献的质量不高，均为C级，见表2。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 阴道出血持续时间：6篇文献[2-7]比较了两组患者的阴道出血持续时间，但有2篇文献[4，7]只有出血时间<10 d和>10 d的统计数据，无法进行提取，故纳入4篇文献[2-3，5-6]进行统计。异质性检验结果提示，各研究间同质性良好(χ2=4.78，P=0.19，I2=37%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者阴道出血持续时间治疗有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(RR=1.42，95%CI=1.28～1.57，P<0.000 01)，见图2。表明致康胶囊能缩短人工流产后阴道出血持续时间。

2.4.2 阴道出血量：5篇文献[2-4，6-7]比较了两组患者术后阴道出血量，异质性检验结果提示，各研究间同质性良好(χ2=6.59，P=0.16，I2=39%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者阴道出血量治疗有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(RR=1.23，95%CI=1.16～1.31，P<0.000 01)，见图3。表明致康胶囊能减少人工流产后阴道出血量。

2.4.3 不良反应：仅1篇文献[3]报道了致康胶囊的安全性，其余文献没有描述。该文献报道，对照组患者中出现恶心3例、头晕1例，而观察组患者无不良反应。

2.5 发表偏倚评估

因纳入文献不足10篇，倒漏斗图分析无法完成。

3 讨论

致康胶囊为纯中药制剂，方中大黄、黄连泻热、凉血止血、解毒；三七、阿胶及血竭养血止血、散瘀；乳香、没药活血、消肿生肌；煅龙骨、白及及海螵蛸收敛固涩止血、敛疮生肌；茜草、珍珠及冰片去腐生肌凉血；诸药合用，具有清热凉血止血、化瘀生肌定痛的功效。近年来，有临床上将致康胶囊用于溃疡性结肠炎[8]、肛裂[9]、宫颈糜烂[10]及功能失调性子宫出血[11]等研究报道。现代药理研究结果表明，致康胶囊促进伤口愈合作用与其增强伤口组织转化生长因子β的基因表达相关[12-13]。致康胶囊中的多种成分具有止血作用，如三七为“止血之神药”，其主要止血活性成分为三七素，王珍等[14]研究结果表明，三七素可能通过综合影响大鼠的凝血系统、血小板聚集和纤溶系统，提高血浆中纤维蛋白原水平，促进血小板第Ⅰ相和第Ⅱ相的聚集，抑制纤维蛋白溶解、形成血栓而达到止血作用；吴长虹等[15]研究结果提示，阿胶的止血作用可能与其所含的硫酸皮肤素有关；白及中的止血有效成分白及多糖能提高大鼠血小板聚集率，缩短凝血酶原时间和凝血酶时间，增加纤维蛋白原、血栓素B2含量，从而发挥止血作用[16]。

图1 文献筛选流程及结果Fig 1 Flow chart and results of literature screening

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 Basic characteristics of involved studies

注：①术后阴道出血持续时间；②术后阴道出血量

Note：①postoperative vaginal bleeding time；②postoperative vaginal bleeding amount

表2 纳入文献的方法学评价Tab 2 Methodological evaluations on involved studies

注：“+”表示低偏倚风险；“-”表示高偏倚风险；“？”表示不清楚

Note：“+”means low risk of bias；“-”means high risk of bias；“?”means unclear

图2 两组患者人工流产后阴道出血持续时间治疗有效率比较的Meta分析森林图Fig 2 Forest plot of Meta analysis on effective rates of shortening vaginal bleeding time after abortion

图3 两组患者人工流产后阴道出血量治疗有效率比较的Meta分析森林图Fig 3 Forest plot of Meta analysis on effective rates of reducing vaginal bleeding amount after abortion

本研究旨在对致康胶囊治疗人工流产后阴道出血的疗效进行客观公正的系统评价，为临床合理用药提供循证医学证据。共纳入6篇文献，Meta分析结果显示，观察组患者阴道出血持续时间治疗有效率(RR=1.42，95%CI=1.28～1.57，P<0.000 01)和阴道出血量治疗有效率(RR=1.23，95%CI=1.16～1.31，P<0.000 01)明显高于对照组，差异均有统计学意义。但本研究纳入文献的方法学质量普遍不高，均未描述研究设计、随机方法、随机方案的隐藏和失访；大多数文献仅叙述采用随机分组，没有足够的信息判断随机方法是否合理，很难判断是否做到真正的随机；盲法未进行记录；个别文献样本量偏小，缺乏多中心、大样本、高质量的RCT；同时，仅1篇文献报道了不良反应发生情况，其余文献均未报道。

综上所述，致康胶囊可能会使人工流产后患者获益，但纳入的文献大部分存在实施偏倚和选择偏倚，因此，其治疗人工流产后阴道出血的疗效需要更多的设计规范的RCT进一步验证。

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