复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦治疗乙型病毒性肝炎肝硬化的疗效观察

陈 刚，熊吉军(湖北省公安县人民医院消化内科，湖北 公安 434300)

我国是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染率最高的国家，随着病情进展，乙型病毒性肝炎经肝纤维化后，最终发展为肝硬化，危及患者生命。研究结果表明，HBV E抗原(HBeAg)阴性的乙型病毒性肝炎患者发展为肝硬化的概率约为23.0%，一旦出现并发症，死亡率极高，治疗难度较大[1-2]。目前，临床治疗乙型病毒性肝炎肝硬化的原则为控制病情，最大限度抑制HBV DNA复制，减少肝细胞炎症坏死，减轻肝纤维化，防止病情进展，并预防并发症的发生。以往，临床多采用西药对症治疗，但由于患者长期服药，加上药物的不良反应多，停药、中断服药情况时有发生，导致疗效欠佳[3]。中药复方制剂可多靶点综合治疗疾病，具有广谱的药理作用，疗效佳，尤其抗肝纤维化效果理想[4]。本研究探讨了复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦治疗乙型病毒性肝炎肝硬化的临床疗效，报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2015年3月—2016年3月湖北省公安县人民医院接诊的乙型病毒性肝炎肝硬化患者68例。纳入标准：符合《慢性乙型肝炎防治指南》(2010年版)[5]中的诊断标准，即HBeAg呈阴性，HBV表面抗原呈阳性，HBV DNA、丙氨酸氨基转移酶(ALT)异常；肝功能和Child-Pugh分级为A、B级；经医院医学伦理委员会批准同意，患者及家属签署知情同意书。排除标准：合并精神疾病者；合并严重肝肾功能障碍者；哺乳期和妊娠期妇女；对本研究药物过敏者；合并自身免疫性疾病者。以不同治疗方案分为观察组和对照组，每组34例。观察组患者中，男性18例，女性16例；年龄25.4～69.3岁，平均(47.35±6.5)岁；病程5.4～20.3年，平均(12.85±2.7)年；肝硬化分期：代偿期26例，失代偿期8例。对照组患者中，男性19例，女性15例；年龄25.3～69.2岁，平均(47.25±6.2)岁；病程5.2～20.2年，平均(12.7±2.5)年；肝硬化分期：代偿期25例，失代偿期9例。两组患者基线资料的均衡性较高，具有可比性。

1.2 方法

对照组患者给予恩替卡韦(规格：0.5 mg)，1次0.5 mg，餐前口服或餐后2 h口服，1日1次/d，连服1年。观察组患者在对照组基础上加用复方鳖甲软肝片(规格：0.5 g/片)，1次4片，1日3次，连服1年。

1.3 观察指标

检测患者治疗前后的肝功能指标水平，包括ALT、白蛋白(ALB)及凝血酶原活动度(PTA)；检测患者治疗前后的血清纤维化指标水平，包括透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原(PC Ⅲ)及Ⅳ型胶原(C-Ⅳ)；记录患者治疗前后的HBV DNA水平；评定患者的临床疗效。

1.4 疗效判定标准

显效：患者症状及体征完全消失，肝功能正常，且维持时间在6个月以上，肝纤维化指标中至少有2项正常；有效：患者症状及体征有明显改善，肝功能趋于正常，且维持时间在3个月以上，肝纤维化指标有所改善。无效：患者症状及体征无改善，或病情恶化。总有效率=(显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者治疗前后肝功能指标水平比较

治疗前，两组患者肝功能指标水平的差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗1年后，观察组患者ALT降低幅度明显大于对照组，ALB、PTA升高幅度明显大于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.2 两组患者治疗前后血清纤维化指标水平比较

治疗前，两组患者HA、LN、PC Ⅲ、C-Ⅳ水平的差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗1年后，两组患者上述指标水平均明显降低，且观察组患者降低幅度明显大于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表1 两组患者治疗前后肝功能指标水平比较Tab 1 Comparison of hepatic function indices between two groups before and after

表2 两组患者治疗前后血清纤维化指标水平比较Tab 2 Comparison of hepatic fibrosis indices between two group before and after ng/ml)

2.3 两组患者治疗前后HBV DNA水平比较

治疗前，观察组、对照组患者的平均HBV DNA水平分别为(7.45±2.26)、(7.41±2.24)IU/ml，两组的差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组患者的平均HBV DNA水平为(2.02±0.33)IU/ml，明显低于对照组的(3.16±1.05)IU/ml，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4 两组患者临床疗效比较

观察组患者的总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

3 讨论

肝炎后肝硬化是指肝脏慢性、进行性、弥漫性病变，以肝细胞坏死为基础，逐渐发展为纤维化，继而出现异常肝细胞结节，肝硬化的病因多与肝炎病毒，如乙型、丙型或丁型肝炎病毒长期感染有关。早期乙型病毒性肝炎肝硬化可出现轻度乏力、腹胀、纳差及肝纤维化指标水平升高等表现，临床治疗为阻止HBV复制、减少肝细胞损伤、抗肝组织纤维化及预防并发症，从而改善患者的生活质量，延长患者的生存时间[6-7]。肝纤维化实际上是肝实质损伤后机体的自我修复反应，是肝硬化的典型病例变化[8]。肝纤维化形成的过程中，肝星状细胞活化、肝脏内细胞外基质的合成与降解，造成肝脏内细胞外基质在细胞间质过度沉积，从而引起肝纤维化。因此，抗炎，抑制肝脏内细胞外基质生成及促进其降解是治疗肝纤维化的主要原则。HA、LN、PC Ⅲ及C-Ⅳ是肝纤维化形成过程中的产物，能切实反应肝脏胶原的合成状态，并与肝纤维化的程度存在密切关联，是典型的抗纤维化疗效指标[9]。

表3 两组患者临床疗效比较[例(%)]Tab 3 Comparison of clinical efficacy between two groups[cases(%)]

乙型病毒性肝炎最终可发展为肝硬化，因此，对乙型病毒性肝炎肝硬化进行抗病毒治疗尤为必要，可抑制HBV复制，阻碍病情发展，缓解病情；同时进行抗肝纤维化治疗，可提高患者的生活质量，延长患者的生存期。恩替卡韦是典型的鸟嘌呤核苷类抗病毒药，有抑制HBV DNA多聚酶的作用。该药有较高的基因耐药屏障，兼具抑制HBV复制和使HBV DNA转阴的作用。但研究结果表明，恩替卡韦无法逆转患者以往的肝脏病理改变，而早期肝硬化患者以广泛纤维化和肝脏小结节形成为主要表现[10]。因此，临床上在抗病毒治疗的同时，还应积极抗纤维化治疗，从而延缓早期肝硬化代偿期发展，使患者病情往良性方向发展，最终改善预后。

乙型病毒性肝炎肝硬化在中医学中属于“肝积”“胁痛”范畴，治疗以软肝散结、活血化瘀、益气养阴及滋肾柔肝为主要原则[11-12]。中医药干预肝纤维化的优势在于通过多成分、多环节、多靶点以及多层次的药理学作用，对患者进行治疗。复方鳖甲软肝片的主要由鳖甲、赤芍、三七、党参、黄芪及冬虫夏草等中药制成，其中鳖甲为君药，有滋阴潜阳、软肝散结之功效；赤芍、三七及当归为臣药，赤芍可清热凉血、化瘀通络，三七可化瘀止血、活血止痛，当归可活血补血。现代药理学研究结果表明，复方鳖甲软肝片可抑制肝星状细胞活化、繁殖及转化，还能促进过度沉积细胞外基质的降解及吸收，逆转肝纤维化[13-14]。本研究结果显示，治疗后，观察组患者的HA、LN、PC Ⅲ及C-Ⅳ水平较对照组下降明显，表明联合用药在改善患者肝纤维化程度方面的效果更显著；观察组患者的肝功能指标改善幅度明显大于对照组，说明联合用药在改善肝功能方面的效果更显著，与李君火[15]的研究结果相似；观察组患者HBV DNA水平下降更明显，临床总有效率明显高于对照组，说明联合用药的临床疗效更显著。

综上所述，采用复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦治疗乙型病毒性肝炎肝硬化，可有效改善患者的肝功能和肝纤维化程度，且用药安全。

参考文献

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