咖啡与耳鸣的相关性研究进展

齐悦 柳柯 龚树生

首都医科大学附属北京友谊医院耳鼻咽喉头颈外科（北京 100050）

耳鸣的定义是指客观上并不存在外界声源，但病人可以自主感受到声音[1]。据统计，全世界超过10-15%的人口患有耳鸣[2]，有近10亿人正遭受耳鸣的困扰。随着环境及生活方式的改变，耳鸣发生率仍有逐年增加的趋势，耳鸣已成为严重影响人们生活质量的听觉系统疾病之一。尽管临床上通过药物、声治疗、掩蔽疗法、习服疗法和助听器等手段来缓解耳鸣症状，但由于耳鸣的发生机制至今尚不明确，上述各种疗法缺乏病因针对性，常难以取得满意的疗效。耳鸣的影响因素众多，老龄化、噪声暴露、心理压力、睡眠障碍、听力损失及高血脂等均被证实与耳鸣相关[3]。临床研究发现合理膳食、改善生活方式有助于部分患者耳鸣发作的减少和程度的减轻，与之相对的，吸烟、酗酒、熬夜等不良生活方式[4，5]常诱发或加重耳鸣。

通过合理膳食以及改善生活方式来改善耳鸣，受到越来越多人的重视。咖啡是世界上饮用最广泛的功能性饮品之一，其对耳鸣的影响也逐渐得到关注。尽管咖啡常被认为是部分疾病的危险因素，然而一些研究显示咖啡可以减少老年痴呆症[6]、心血管疾病[7]、2型糖尿病[8]等疾病的患病风险。咖啡也被发现与耳鸣发生及严重程度有一定的相关性，并进行了一系列的研究。

咖啡的主要成分[9]为咖啡因、绿原酸、葫芦巴碱、纤维等。既往多数国内外学者认为，咖啡是加重耳鸣的危险因素之一[10，11]，然而长期以来缺乏系统的研究来证实这一观点。近年来，有研究发现咖啡因对耳鸣严重程度可能没有影响，并认为咖啡因戒断疗法不但不能缓解耳鸣，咖啡因的急性戒断反应反而可能会加重耳鸣的负担[12]。更有研究表示，咖啡因可以减轻耳鸣，并认为咖啡因摄入量和耳鸣的发病率之间存在着显著的负相关性[13]。不过，仍有研究并不支持这一观点，其调查结果显示约有6%的耳鸣患者自诉咖啡/茶可加重耳鸣[11]。目前研究结果提示咖啡对耳鸣的影响可能具有多重性。

1 咖啡抑制耳鸣的作用研究

近年来，不同膳食及生活方式对耳鸣的影响倍受关注。临床工作中，发现常有耳鸣患者诉其耳鸣的变化与咖啡的摄入相关，为了明确咖啡与耳鸣的相关性，国内外研究者进行了一系列的流行病学调查。

2014年，Jordan T.Glicksman[13]等发表了一项长达18年的大样本前瞻性研究。这项研究自1991年起对Nurses Health Study II的65085名无耳鸣的女性（30至44岁）进行随访,每两年完成一次关于生活方式和病史调查问卷，自2009年开始每四年完成一次关于饮食的问卷。受试者平均年龄36.3岁,平均咖啡因摄入量242.3毫克/天。在这18年的随访中，5289例受调查者出现了耳鸣。研究通过Cox比例风险回归模型计算，结果提示咖啡因摄入量和耳鸣的发病率之间存在有显著的负性相关，研究还发现每天喝3-4杯咖啡的参试者耳鸣发病率可降低15%，而每天4杯以上咖啡的参试者耳鸣发病率降低了20%。这项前瞻性研究显示咖啡因的高摄入可以降低女性发生耳鸣的风险。

同年，Abby McCormack等[14]发表的调查研究结果进一步支持这一观点。Abby McCormack等利用英国生物库资源，对40-69岁的中年人进行大规模的横断性研究，共有171722参与者被问及耳鸣相关问题。这项研究在排除生活方式（噪声暴露、听觉、个性和伴随疾病因素）对耳鸣影响的基础上，对饮食因素和耳鸣的发生及严重程度之间的关系进行了调查分析。研究发现，摄入咖啡不仅有助于持续性耳鸣的减少，也能减少瞬态耳鸣的发生。

为了进一步证明咖啡与耳鸣的相关性，以及明确咖啡究竟是耳鸣的风险因素还是保护性因素，一些研究人员采用了前瞻性的干预研究来探究这些问题。2010年，Lindsay St.Claire等[12]对66名耳鸣志愿者进行阶段性咖啡因脱瘾和戒除治疗，这些纳入研究的志愿者通常饮用咖啡至少150毫克/天。在干预后的第1天、15天、30天进行耳鸣问卷调查评分来评估耳鸣严重程度，患者每天报告耳鸣和咖啡因脱瘾等相关症状。在排除年龄、性别、近期重大生活事件等的影响后，多因素方差分析结果显示咖啡因并没有加重耳鸣,咖啡因戒断疗法不但不能改善耳鸣,还可能因出现头痛、恶心等咖啡因急性戒断症状而加重耳鸣。

2014年，Ricardo Rodrigues等[15]通过一项前瞻性研究，探讨了减少饮用咖啡对耳鸣主观感觉的影响。研究纳入26例（15例男性和11例女性）伴有感音神经性聋的成年耳鸣患者，每人每天至少消耗150毫升咖啡。受试者被要求至少减少50%的咖啡摄入，通过THI及VAS评估干预前及干预30天后耳鸣严重程度的变化。Ricardo Rodrigues等发现干预后THI和VAS分数显著降低（分别为P=0.030、P=0.017）。但是，研究并不认为减少饮用咖啡对所有耳鸣人群均有意义，在小于60岁、日常饮用咖啡150-300 mL之间的双侧耳鸣患者中干预更为有效。

耳鸣的发病原因及病变部位尚不明确。目前研究认为，引起耳鸣病因复杂且具有多样性，单因素或多因素均可致其发病，并认为外耳、中耳、耳蜗、听神经、脑干及听觉中枢等听觉传导通路的任何部位发生病变均可成为导致耳鸣发生的原因[16]。咖啡主要成分包括咖啡因、绿原酸、葫芦巴碱、镁和纤维等，目前，已有研究发现咖啡的多种成分对听觉传导通路存在有不同类型的影响作用。

葫芦巴碱是咖啡的重要成分之一。2008年，Bin Na Hong等[17]利用链脲霉素诱导了有糖尿病的听神经病[18]（一种特殊的感音神经性聋）小鼠模型，并经口途径分别给予小鼠咖啡、葫芦巴碱和咖啡因来确定这些物质是否能改善糖尿病小鼠的听神经病变。研究结果发现咖啡或葫芦巴碱，均对伴糖尿病的听神经病小鼠有听觉保护作用，可改善其听阈升高和听觉诱发电位延迟的情况，而咖啡因则和对照组却没有明显差异，推测咖啡中的葫芦巴碱可能是作用听觉传导通路、改善听功能的活性物质。然而，葫芦巴碱在动物模型中，其有明确的降糖及抑制脂类吸收[19-20]作用，而咖啡也被报道有改善糖尿病的功能[21]。那么，咖啡中的葫芦巴碱是独立的改善听功能的因素，还是通过改善糖尿病小鼠的糖代谢来影响听力系统并不清楚。这项研究也没有进行内耳及听神经的形态学检测。

在上述研究的基础上，2009年Bin Na HONG等[22]通过向小鼠腹腔注射高剂量的吡哆醇（Pyridoxine）来损伤听神经，再次构建听神经病模型。吡哆醇处理后的小鼠表现为听阈增高和ABR、AMLR潜伏期延迟，听神经的神经纤维损失、轴突萎缩和退化。而吡哆醇腹腔注射同时每日口服咖啡或葫芦巴碱的小鼠，不仅改善了听阈和ABR、AMLR潜伏期的变化，而且形态学显示听神经纤维损失的程度也明显减轻（图1）。葫芦巴碱是咖啡中可提取的主要活性化合物，在大鼠大脑皮层神经元的树突和轴突再生中表达[23]，被认为是一种有强大的神经再生和突触重建活性化合物[24]。Bin Na HONG的研究认为葫芦巴碱可能通过调节神经生长因子促进轴突再生和突触重建表达。

除咖啡中的咖啡因、葫芦巴碱外，可能还有其他成分对听觉传导通路存在作用。咖啡中富含镁元素[25]，目前已有研究证实过量的谷氨酸损伤体外培养的耳蜗螺旋神经节细胞时，同时加入镁离子可对螺旋神经节细胞起到保护性的作用[26]，但饮食摄入咖啡中的镁是否有这种保护作用，尚没有进行相关的研究来证明。

2 咖啡加重耳鸣的作用研究

尽管与认为咖啡摄入是耳鸣危险因素的传统观点相反，上述大规模的流行病学调查结果均提示咖啡有助于降低耳鸣风险。但是，国内外的一些研究中，仍有调查提示咖啡可能会加重部分患者的耳鸣情况。Zoran Marmut等[27]对塞尔维亚771例中学生（277名男生和494名女生）进行匿名的耳鸣调查问卷，其中12.8%学生（99例）有耳鸣，调查问卷涉及咖啡摄入对耳鸣的影响。结果提示喝咖啡与耳鸣有关，但这种相关性只在男性中出现。Zoran Marmut等推测这种现象也可能只是统计学巧合。而2015年，Tao Pan[11]对258例耳鸣患者的耳鸣影响因素进行评估，发现约6%的患者提出咖啡/茶可加重耳鸣。另外，宋琳等[10]对中国人群中109例耳鸣患者的病例资料进行回顾性分析，结果显示20.18%的耳鸣患者饮用咖啡,研究认为咖啡可能通过影响耳部血液循环而引起耳鸣甚至耳聋。然而，这项研究只是回顾性的统计了耳鸣患者的咖啡摄入情况，尚不足以证实咖啡与耳鸣的相关性。

2006年，Abhinav Dixit等[28]的研究发现40名健康的男性受试者在服用3 mg/kg的咖啡因后，听觉脑干反应（ABR）IV和V潜伏期及I-V区间都显著减少，并伴随着V波幅显著增加；MLR潜伏期和SVR P1波的潜伏期都显著下降。结果表明,咖啡因能提高外周和中枢大脑听觉通路的传输。研究认为咖啡因作用的主要机制是腺苷受体的拮抗作用。腺苷可减少神经元的放电频率,对突触传递和各种神经递质的释放有抑制性作用，咖啡因可能通过与腺苷酸受体相互作用导致释放神经递质（如谷氨酸）的增加，进而增加了听觉传导通路的神经传导。Daly等[29]的研究也证实了咖啡因摄入后可增加脑内去甲肾上腺素、肾上腺素及谷氨酸的水平。

咖啡因是咖啡的主要成分之一。为探讨咖啡因是否导致听觉传导通路的变化，2002年，Richard P.Bobbin等[30]将咖啡因注入豚鼠耳蜗外淋巴间隔，并进行CAP、CM、DPOAE等听力学检测，研究发现咖啡因显著抑制听觉神经的复合动作电位（CAP），而CM没有明显的变化。由于咖啡因可作用于阿诺定受体系统诱导Ca2+释放，而阿诺定受体通道已被证实存在于肌肉和其他组织细胞内膜上[31]，Richard P.Bobbin等推测咖啡因在内耳的影响，可能是咖啡因激活内耳细胞的阿诺定受体，导致阿诺定受体激活体内储存Ca2+的释放，而Ca2+的释放影响了耳蜗的功能。

2017年，Stengel D等[32]通过斑马鱼胚胎的侧线器官对咖啡因硫酸铜、敌敌畏、二硝基甲苯、新霉素等耳毒性药物及有耳毒性可能的物质进行检测，发现在EC10浓度（10%效应浓度），咖啡因并没有在斑马鱼神经丘表现出明显的毒性作用。

值得注意的是，尽管目前研究没有观察到咖啡因本身对耳蜗形态和功能损害。但是在噪声暴露后的动物模型中，已证实咖啡因对噪声暴露后的个体具有耳毒性。2016年，Faisal Zawawi等[33]在噪声暴露后的豚鼠中发现咖啡因不利于受损耳蜗形态和功能损伤的恢复。噪声暴露后每日腹腔注射咖啡因的豚鼠，和仅暴露于噪声的豚鼠相比，不仅ABR阈值恢复幅值明显减少，形态学显示电镜下可见内耳外毛细胞的减少和纤毛的紊乱更为明显，光镜下可见螺旋隧道和血管纹也明显异常。这和Mujica Mota等对噪声暴露后的豚鼠耳蜗功能的评估结果相一致[34]。咖啡因对噪声后听觉系统损伤的机制尚不明确，推测有以下可能：内耳螺旋器、侧壁、螺旋神经节细胞及耳蜗血管含有高亲和力腺苷受体[35]，噪声暴露后由于耳蜗血管缺血，腺苷受体有助于促进血管的血流量，可促进耳蜗的再灌注[36，37]，而咖啡因有着非选择性腺苷受体拮抗剂的作用[38]。此外，声创伤后,细胞内钙含量发生显著上升[39]，可导致毛细胞凋亡[40]，而咖啡因通过释放额外的钙[41]会加重外毛细胞的损伤。

3 未来研究的重点和研究展望

随着耳鸣患病人群不断地增加，耳鸣发生机制和耳鸣相关影响因素的研究已成为耳神经科学的研究热点之一。耳鸣发生机制的研究经历了从外周（耳蜗）-听觉中枢-大脑边缘系统的认识过程。目前研究认为，噪声[42]、药物[43]等因素造成的耳蜗损害，可使外周声信号输入水平下降，打破听觉中枢兴奋和抑制的平衡，进而诱发耳鸣[44]。此外，生活习惯、饮食结构等的改变作为耳鸣的重要影响因素也逐渐引起了人们的重视。

随着中国人群咖啡消费的增加，其对健康的影响也受到越来越多的关注。通过耳鸣人群的流行病学调查和干预研究，更有说服力的证明了咖啡确实和部分患者的耳鸣存在相关性，然而对于咖啡究竟是耳鸣的风险因素还是保护性因素这一问题，不同的研究给出了不同的结果，推测受试耳鸣人群的不同及咖啡摄入量的不同，以及不同种族和长期饮食文化的差异可能对研究结果具有一定的影响。

迄今为止，大样本流行病学调查结果提示在部分耳鸣人群，适当的咖啡摄入可减少耳鸣的风险，但这一结果仍存有争议，尚不足以使医生以此为依据提供饮用咖啡来减轻耳鸣的临床建议。咖啡可作用于全身多系统多器官，引起一系列复杂的机体变化，比如咖啡对睡眠的不良影响，可能通过降低睡眠质量而加重耳鸣。值得注意的是，在噪声暴露人群，咖啡因对噪声暴露后的个体具有一定的耳毒性，因此对于这部分人群，更应建议其减少或避免咖啡的摄入。

对于咖啡与耳鸣相关性的机制，尽管目前研究发现咖啡中的咖啡因、葫芦巴碱对听觉传导通路存在影响，但这些成分对耳鸣的直接作用效果还亟待相关研究来证实。同时，咖啡成分复杂，因此充分认识咖啡对耳鸣的影响机制还需要进行大量的系统而深入的研究工作。而这些研究，也将为进一步探讨耳鸣发生的机制提供重要的理论依据。此外，探索咖啡成分对耳鸣改善作用的药理机制，也可为今后耳鸣治疗药物的研发提供新的线索。

图1 咖啡、葫芦巴碱对听觉系统的保护作用Fig.1 The protective effect of coffee and trigonelline on the auditory system

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