前列腺癌患者免疫功能指标变化及临床特征对免疫功能影响的分析

罗林，王海洋，邱凌，聂文辉

四川石油总医院泌尿外科，成都 610213

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是欧美国家男性发病率第一、病死率第二的恶性肿瘤[1]。近年来，随着经济水平的提高、人们生活方式的改变和寿命的延长，在中国PCa的发病率和病死率逐年增加。PCa患者在经过内分泌治疗14～30个月后会进入对激素类药物的不敏感期，即激素抵抗型PCa（castration-resistant prostate cancer，CRPC）[2]。临床上以多西紫杉醇为基础的一线化疗方案的效果不理想，而PCa免疫疗法已经被认为是晚期PCa患者的重要辅助治疗方案[3]。目前国内外学者均在探讨免疫治疗的临床效果，然而尚无相关疗效评价和科学指导用药的统一标准，因此掌握PCa患者的免疫功能状态和PCa进展过程非常重要。本研究分析了PCa患者的免疫功能指标变化及不同临床特征对免疫功能的影响，为临床免疫治疗提供科学的理论指导和疗效评价标准。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2015年7月至2017年7月在四川石油总医院进行治疗的60例PCa患者（PCa组）、30例良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）患者（BPH组）和同期到本院体检的20例健康体检者（健康组）。纳入标准：①PCa组患者，经穿刺活检确诊为PCa；②BPH组患者，经穿刺活检确诊为BPH，且排除PCa；③健康组受试者，年龄﹥50岁。3组受试者的排除标准：①有输血史；②伴有急性或慢性感染性疾病；③既往或目前使用免疫调节药物治疗或放射治疗；④伴有自身免疫系统疾病；⑤临床资料不完整。PCa组60例患者，年龄为40～75岁，平均为（57.2±7.3）岁；TNM分期：T3期15例，T4期45例；分化程度：高分化24例，中低分化36例；无肿瘤转移21例，有肿瘤转移39例；首次复发且之前未经内分泌治疗的患者17例，首次复发且之前经内分泌治疗且超过28 d的患者43例。BPH组30例患者，年龄为45～75岁，平均为（59.2±6.8）岁。健康组20例受试者，年龄为45～75岁，平均为（57.9±5.8）岁。3组受试者均为男性，年龄比较，差异无统计学意义（P﹥0.05），具有可比性。本研究经四川石油总医院伦理委员会批准，所有受试者均对本研究知情同意。

1.2 检测方法

所有受试者均于上午抽取4～5 ml空腹外周静脉血置于离心管中，内含乙二胺四乙酸（ethylenediaminetetraacetic acid，EDTA），混和均匀后室温保存，24 h内采用流式细胞术检测外周血中CD4＋、CD8＋、NK、CD4＋/CD8＋的水平；若24 h内未处理，4℃保存，再次检测前30 min取出离心管，放置至室温后检测[4]。

1.3 统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件分析数据，计量资料以均数±标准差（±s）表示，多组间比较采用方差分析，组间比较采用SNK-q检验，P﹤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CD4＋、CD8＋、NK、CD4＋/CD8＋水平的比较

3组CD4＋、CD8＋、CD4＋/CD8＋水平比较，差异均有统计学意义（P﹤0.01）；3组NK水平比较，差异无统计学意义（P﹥0.05）。PCa组CD4＋、CD4＋/CD8＋水平均明显低于BPH组、健康组，CD8＋水平明显高于BPH组、健康组，差异均有统计学意义（P﹤0.01）。（表1）

表1 3组受试者外周血CD4＋、CD8＋、NK、CD4＋/CD8＋水平比较（±s）

表1 3组受试者外周血CD4＋、CD8＋、NK、CD4＋/CD8＋水平比较（±s）

注：*与PCa组比较，P＜0.05

CD8＋（%）29.19±6.11 23.29±7.73*22.33±4.25*13.605 0.000 32.39±5.46 37.83±6.11*38.19±5.74*13.145 0.000 21.36±3.62 22.42±9.47 19.82±6.26 1.054 0.352 1.11±0.39 1.62±0.49*1.71±0.55*20.299 0.000 PCa组（n=60）BPH组（n=30）健康组（n=20）F值P值CD4＋（%）NK（%）CD4＋/CD8＋组别

2.2 PCa患者不同临床特征对CD4＋、CD8＋、NK、CD4＋/CD8＋水平的影响

PCa组患者中，高分化患者的CD4＋、CD4＋/CD8＋水平均高于中低分化患者，CD8＋水平低于中低分化患者，差异均有统计学意义（P﹤0.05）；有肿瘤转移的患者CD4＋、CD4＋/CD8＋水平均低于无肿瘤转移的患者，CD8＋水平高于无肿瘤转移的患者，差异均有统计学意义（P﹤0.05）；而不同临床分期、内分泌治疗情况的PCa患者的CD4＋、CD8＋、NK、CD4＋/CD8＋水平比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）。（表2）

表2 60例PCa患者不同临床特征对CD4＋、CD8＋、NK、CD4＋/CD8＋水平的影响（±s）

表2 60例PCa患者不同临床特征对CD4＋、CD8＋、NK、CD4＋/CD8＋水平的影响（±s）

临床特征分化程度高中低TNM分期24 36 35.00±5.57 30.48±4.31 26.24±4.58 31.16±5.98 21.62±2.65 21.19±2.68 1.33±0.24 0.98±0.27 T3 T4 15 45 32.60±6.58 32.32±4.43 28.14±5.17 29.54±6.13 21.69±3.28 21.25±3.63 1.16±0.27 1.09±0.22肿瘤转移有无39 21 30.27±3.41 36.33±6.32 30.60±6.69 26.58±5.92 21.42±3.57 21.24±3.72 0.99±0.31 1.37±0.37内分泌治疗有无43 17 33.25±5.71 30.21±4.22 28.37±6.02 31.26±6.11 20.81±3.42 22.73±4.58 1.17±0.35 0.97±0.39例数CD4＋（%）CD8＋（%）NK（%）CD4＋/CD8＋

3 讨论

随着人们生活习惯的改变，在中国PCa已经成为中老年男性常见的恶性肿瘤[5]。PCa患者常采用PCa根治术治疗，术后1～2年为内分泌治疗的有效期，之后大部分患者发展为CRPC[6-7]。目前CRPC治疗多以化疗为主，但效果较差。免疫抑制药物的上市，使很多临床医师看到了其临床应用的巨大潜力。有研究显示，免疫治疗的效果较好，但缺乏指导其合理应用的理论基础及评价其临床效果的统一指标[8-11]。CD4＋、CD8＋细胞在人体免疫系统中起着重要的作用。NK细胞是非特异性细胞毒淋巴细胞，可以非特异性识别体内病毒感染细胞和肿瘤细胞等，因此NK细胞也是体内出现病原微生物或异常细胞时最早发挥杀伤作用的免疫细胞之一[12-15]。

本研究显示，PCa组患者CD4＋、CD4＋/CD8＋水平均明显低于BPH组、健康组，CD8＋水平明显高于BPH组、健康组，差异均有统计学意义（P﹤0.01），表明PCa患者外周血中发挥机体免疫功能的CD4＋水平明显下降，发挥免疫抑制作用的CD8＋水平明显上升，导致PCa患者免疫功能明显下降。其原因可能是肿瘤细胞产生的异常分泌物使CD8＋水平明显升高，进而抑制正常免疫细胞的激活，也可能是肿瘤细胞在某种程度上阻碍了正常免疫细胞发挥作用，进而改变淋巴细胞的亚群分布，详细机制需进一步研究。本研究显示，高分化的PCa患者CD4＋、CD4＋/CD8＋水平均高于中低分化患者，CD8+水平低于中低分化患者；有肿瘤转移的PCa患者CD4＋、CD4＋/CD8＋水平均低于无肿瘤转移患者，CD8＋水平高于无肿瘤转移患者，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。这说明PCa患者的免疫功能与分化程度、有无肿瘤转移有关，分化程度较高或有肿瘤转移的PCa患者的免疫功能低于分化程度较低或无肿瘤转移的患者。T3期PCa患者的CD4＋、CD8＋、CD4＋/CD8＋水平与 T4期比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05），这是因为虽然与T3期比较，T4期局部病灶发生进展，但可能对全身免疫功能影响不大，也可能是样本量较少所致，可以检测患者病灶附近的免疫细胞分布及活性，进一步验证。不同内分泌治疗情况的PCa患者CD4＋、CD8＋、CD4＋/CD8＋水平比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05），目前尚无抗雄性激素药物（戈舍瑞林等）与人体免疫功能关系的研究。本研究中PCa组、BPH组和健康组受试者的NK水平比较，差异无统计学意义（P﹥0.05），可能与PCa细胞仅抑制NK细胞活性而未缩小NK细胞分布有关，需要更深入、广泛地研究其他免疫细胞及其亚群的分布及活性与PCa进展的关系。

综上所述，PCa患者的免疫功能明显低于BPH患者和健康体检者，且肿瘤的分化程度越高，转移潜能越大，患者的免疫功能越低。

参考文献

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