贝伐珠单抗治疗难治性脑转移瘤瘤周水肿的临床观察

董文静，宫满成，萧剑军#，江小梅，殷兆锋，李慧芬

中山市人民医院1化疗科，2泌尿外科，广东 中山 528403

脑部是恶性肿瘤远处转移的常见部位之一，脑转移已成为恶性肿瘤患者重要的死亡原因。约25%的肿瘤患者在病程中可出现脑转移，脑转移瘤明显降低了患者的生活质量并缩短了其生存时间，主要原因在于恶性肿瘤细胞本身不断地增殖以及侵袭性生长。除此之外，90%的脑转移瘤会出现瘤周水肿（peritumoral brain edema，PTBE），导致颅内压升高，严重时甚至会继发脑疝，属于肿瘤的急危症，也是影响患者生存质量和生存时间的关键因素[1]。PTBE的危害主要表现为3个方面：①增加脑转移瘤的占位体积，引起占位效应；②使正常组织与肿瘤组织分离，为肿瘤的生长提供空间；③引起周围组织渗透压升高，使药物不易渗透，为肿瘤生长提供了有利条件[2]。目前治疗PTBE的常规方法为糖皮质激素和渗透性脱水剂，临床上主要使用药物为地塞米松和甘露醇[3]。部分患者对常规治疗不敏感或抗拒，即定义为难治性PTBE。目前，已有研究证实PTBE属于血管源性水肿[4]，主要原因为血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表达增高[5]，与放射性脑坏死伴发的脑水肿产生机制相似。近几年，已有研究发现抗VEGF药物贝伐珠单抗对于放射性脑坏死伴发的严重脑水肿疗效显著[6-9]，但鲜有贝伐珠单抗治疗难治性PTBE的报道[10-12]。因此，本研究回顾性分析采用贝伐珠单抗治疗难治性PTBE患者20例，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集中山市人民医院2013年10月至2016年10月使用贝伐珠单抗治疗的20例难治性脑转移瘤PTBE患者的临床资料。所有患者均接受甘露醇联合地塞米松常规剂量治疗5 d以上，临床症状无明显缓解。主要临床症状为头晕、头痛、恶心呕吐、肢体活动障碍、乏力、视物模糊、语言障碍等。20例患者中，男性12例，女性8例；肺癌12例，乳腺癌3例，结肠癌2例，胃癌1例，子宫内膜癌1例，肝癌1例；10例患者在接受贝伐珠单抗治疗前3～15个月已行全脑或脑转移瘤局部的放射治疗，7例患者同时接受了贝伐珠单抗治疗及全脑或脑转移瘤局部的放射治疗，3例患者家属不同意行放射治疗，仅接受药物治疗。本研究均经本人或其法定代理人签署知情同意书。所有患者的临床资料详见表1。

表1 20例PTBE患者的临床资料

1.2 方法

贝伐珠单抗使用方法：根据5 mg/kg的标准计算每次贝伐珠单抗的使用剂量，使用0.9%氯化钠溶液稀释后静脉滴注，每2周重复一次。所有患者至少接受贝伐珠单抗治疗1次，接受治疗后3 d停止常规脱水及激素治疗。治疗过程中对患者进行血压监测。

1.3 PTBE评价标准

诊断脑转移瘤PTBE的最佳方法为头部MRI增强扫描，其中T2加权像比其他序列能更好地显示PTBE范围[13]，因此常用头部MRI增强扫描作为PTBE的定量评价标准。以Bitzer等[14]测量PTBE的方法作为评价标准，在MRI上测量PTBE（包括瘤体）及肿瘤本身的边界。a和b为矢状位最大横断面上相互垂直的两个径线的长度，c为冠状位上的最大高度，单位均为厘米，根据公式V＝abc×π/6，分别计算PTBE（包括瘤体）及肿瘤本身的体积，前者与后者之比即为水肿指数（edema index，EI），即EI=（V水肿+V瘤体）/V瘤体。无水肿：EI=1.0；轻度水肿：1.0﹤EI≤1.5；中度水肿：1.5﹤EI≤3.0；重度水肿：EI﹥3.0。

1.4 观察指标

使用贝伐珠单抗前及每使用两个疗程后（若只使用了1个疗程的贝伐珠单抗，则用药1个月后）进行一次头部MRI增强扫描来评估PTBE的程度，记录患者使用贝伐珠单抗前后的卡氏评分（Karnofsky，KPS）以及使用贝伐珠单抗后的不良反应。

1.5 统计学分析

采用SPSS 16.0软件进行统计学分析，不符合正态分布的定量资料采用中位数（四分位数）表示，组间比较采用重复测量方差分析，以P﹤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

本研究20例患者中，16例患者使用贝伐珠单抗后颅压增高的临床症状明显改善，4例患者症状缓解不明显。全组患者治疗后的KPS评分高于治疗前 [70.0（60.0，72.5）vs60.0（50.0，62.5），P﹤0.05]。全组患者治疗后 1个月[4.76（4.10，5.64）]和2个月[3.55（2.82，4.09）]的EI值均低于治疗前[7.03（6.28，8.23）]，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。

2.2 典型病例

患者男，59岁，诊断：右上肺小细胞肺癌合并纵隔及双颈部多发淋巴结、脑转移。临床症状：左侧下肢活动障碍、头晕。给予全脑适形调强放疗（30 Gy/10 f）+贝伐珠单抗治疗2个疗程。患者接受治疗前MRI增强T2加权像显示其存在重度PTBE（2016年4月28日，图1A），治疗后临床症状明显缓解，1个月后复查MRI显示PTBE明显减轻（2016年5月31日，图1B）。

图1 贝伐珠单抗治疗前后的MRI图像

2.3 不良反应

所有患者中有4例出血，其中血丝痰2例，鼻衄1例，牙龈出血1例，均为一过性的轻微出血，可自行停止或给予常规止血药后出血停止。有3例患者血压升高，既往均无高血压病史，使用贝伐珠单抗后血压最高至156/98 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），给予口服降压药后血压均能控制在正常范围。与贝伐珠单抗相关的其他不良反应，如蛋白尿、胃肠道穿孔、消化道出血、咯血、皮疹、血栓形成等均未见发生。

3 讨论

PTBE是脑转移瘤的常见并发症，严重时可危及生命。目前研究发现PTBE的发生发展机制可能与VEGF及其受体、基质金属蛋白酶-9（matrix metallopeptidase-9，MMP-9）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等因素有关，其中与VEGF的表达关系最为密切[15-17]。

贝伐珠单抗是一种抗血管内皮生长因子的单克隆抗体，通过与VEGF的特异性结合，阻断其生物学效应，从而抑制肿瘤血管生成，改良肿瘤微血管结构，改善血管的通透性，使脑水肿减轻，同时可以减少脑水肿对糖皮质激素的依赖性[18-19]。目前，已有研究学者发现头部放疗期间使用贝伐珠单抗能有效地减轻放射性脑水肿[20]。并且，与常规脱水方法相比，使用贝伐珠单抗后PTBE导致的头晕、头痛、恶心呕吐等临床症状也能在更短的时间内得到较持续的缓解，影像学检查结果表明PTBE范围较前缩小[21]。2014年，李子晨等[22]回顾性分析了21例贝伐珠单抗单药治疗放射性脑损伤患者的疗效，MRI增强扫描T2加权像的结果显示脑水肿体积平均减少了（53.9±22.13）%。2015年，Shen等[23]的报道结果显示，10例2次放疗所致严重脑水肿的患者使用贝伐珠单抗治疗后，脑水肿所致的症状和体征均明显改善。PTBE与放射性脑水肿具有相似的病理机制，均属于血管源性水肿。目前研究已发现贝伐珠单抗治疗放射性脑水肿有较好的疗效，据此，本研究推测贝伐珠单抗可能对于PTBE也有相似的疗效，但目前鲜有关于贝伐珠单抗治疗PTBE的研究报道。

本研究结果显示，贝伐珠单抗对于难治性PTBE有较好的疗效，可以缓解脑水肿导致的临床症状及体征，改善患者的KPS评分，提高患者的生活质量，使脑水肿得到影像学上的缓解。对于激素和常规脱水药物难以控制的难治性PTBE值得尝试，但要严格掌握使用贝伐珠单抗的适应证，警惕严重不良反应的发生。目前，国内外学者在使用贝伐珠单抗治疗放射性脑坏死的研究中，采用的给药剂量尚不统一，剂量范围为5～10 mg/kg，每2周或3周静脉滴注1次，共2～6个周期。但贝伐珠单抗的药代动力学研究结果表明，当给药剂量为0.3 mg/kg时，血浆浓度可达10～30 μg/ml，此时已可完全抑制血浆内游离VEGF的活性，而当给药剂量达到1 mg/kg时，则可使血浆浓度超过10 mg/ml，且维持在14 d以上[24]。因此，本研究考虑低剂量的贝伐珠单抗方案已可以控制PTBE。本研究中贝伐珠单抗的给药剂量为5 mg/kg，疗效显著，且未出现严重的不良反应，证明该治疗方案及剂量是有效并安全的。

综上所述，本研究结果显示贝伐珠单抗治疗PTBE有良好的效果，能改善患者的生活质量，为PTBE患者的治疗提供了新思路，对于常规脱水药物及激素治疗效果欠佳的患者，值得尝试。但贝伐珠单抗的费用相对昂贵且目前研究病例数较少，尚需多中心大规模的临床研究进一步论证。

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