增殖性玻璃体视网膜病变发病机制及研究进展

2018-05-15李宇博

中国现代医生 2018年11期

李宇博苏颖

哈尔滨医科大学附属第一医院眼科，黑龙江哈尔滨 150001

多种因素、多种细胞因子相互作用之下会促成增殖性玻璃体视网膜病变的发生发展；有研究显示，眼内炎症反应或玻璃体腔中存在视网膜色素上皮细胞释放也会促使增殖性玻璃体视网膜病变的发生发展；若玻璃体内及视网膜表面发生纤维化会引发视网膜结构牵拉、扭曲、变形，进而导致视网膜脱离等不良情况发生。增殖性玻璃体视网膜病变是引发视网膜复位后再脱离的常见因素，易导致各种严重并发症，如玻璃体出血、牵拉性视网膜脱离等，重者甚至会直接造成视力丧失。经过相关的组织病理学表明，复杂的纤维细胞组织是组成增殖性玻璃体视网膜病变的主要成分，复杂的纤维细胞组织主要包括有：成纤维细胞、网膜色素上皮细胞、胶质细胞等，但是具体形成新生血管和调控该疾病纤维化的机制还不具有十分典型的特征性。本文主要就增殖性玻璃体视网膜病变发病机制进行相关探讨和研究，以期为增殖性玻璃体视网膜病变的临床治疗提供更为可靠的理论依据。

1 增殖性玻璃体视网膜病变的细胞学研究

经由相关的研究资料显示，增殖性玻璃体视网膜病变的病理进程以细胞介导的免疫反应作为首要因素，而最终导致增殖性玻璃体视网膜病变的关键所在是细胞增殖、炎症反应、瘢痕形成[1]。增殖性玻璃体视网膜病变的增殖膜主要是由复杂的纤维细胞组合而成，该认知已经得到了组织病理学、免疫组织化学等相关方面的证实，但是，在调控增殖性玻璃体视网膜病变的纤维化和形成新生血管机制等方面还没有定论。一般情况下，细胞增殖与细胞凋亡的过程之间会处于动态平衡的状态，但经炎症反应和网脱修复术等因素的干预后，眼内屏障机制被破坏，致使视网膜色素上皮细胞发生迁移，由原本的静止状态开始转为细胞周期运作状态中，并大量增生，最终形成增殖性玻璃体视网膜病变。

1.1 视网膜色素上皮细胞

视网膜色素上皮细胞一般集中存在于光感受器与Bruch膜之中，与玻璃体腔呈现出完全的分离状态，在大多数情况下，视网膜色素上皮细胞是静止或呈现出有丝分裂速度减慢的情况。视网膜发生损伤后，会激活视网膜色素上皮细胞，导致其移行进入到玻璃体腔中，以此改变眼内微环境，大大增加了促生长因子，也同时进一步分化了视网膜色素上皮细胞[2]。经由相关的研究资料显示，在增殖性玻璃体视网膜病变的纤维膜之中，存在视网膜色素上皮细胞[3]。

1.2 成纤维母细胞

在视网膜前膜中，主要存在的细胞成分是成纤维母细胞，该种细胞会产生细胞外基质成分，在大多数情况下，其也可被称为“激活的成纤维细胞”[4]。与此同时，在创伤愈合组织的重塑过程中会有成纤维母细胞存在，且癌症细胞基质中存在大量的成纤维母细胞[5]。除此之外，成纤维母细胞还是纤维母细胞的前体。相关的研究资料显示，在增殖性玻璃体视网膜病变的纤维膜之中，可检测出成纤维母细胞

1.3 巨噬细胞

在增殖性玻璃体视网膜病变的炎症反应过程中，巨噬细胞是其主要的参与细胞[6]；有医学研究者认为，视网膜色素上皮细胞可以刺激、调控单核细胞，并将其分化为巨噬细胞，由此可见，巨噬细胞和视网膜色素上皮细胞之间存在相互作用，能够在修复损伤、修复炎性／免疫反应过程中起到重要作用。巨噬细胞会破坏血视网膜屏障，进而导致单核粒细胞发生渗漏，堆积在玻璃体腔之中，并起到促进视网膜色素上皮细胞的生长作用，因而，巨噬细胞与视网膜色素上皮细胞存在协同性。

2 增殖性玻璃体视网膜病变的细胞因子研究

增殖性玻璃体视网膜病变的发生和发展主要依赖于细胞因子，其主要参与于所有的细胞活动之中；在增殖性玻璃体视网膜病变的过程中，细胞因子主要起到分化、聚集、趋化、转移和重构等作用[7]。

2.1 碱性成纤维细胞生长因子

碱性成纤维细胞生长因子可以对细胞增殖和迁移过程进行有效刺激，以此将纤溶酶原激活物、胶原酶活性有效诱导，能够大大提高细胞促分裂原的亲和力[8]；碱性成纤维细胞生长因子作为主要参与于增殖性玻璃体视网膜病变的细胞因子，受到了广泛的医学研究者关注；碱性成纤维细胞生长因子不仅可以促进细胞外基质合成、降解，趋化和起到促有丝分裂作用，还可以刺激神经胶质细胞的移行，以此促进损伤部位的加速修复[9]。

2.2 血小板源性生长因子

血小板源性生长因子主要是在病理因素刺激下产生的，如：眼底手术、视网膜脱离等，血小板源性生长因子会将视网膜色素上皮细胞的表达性予以激活，并反过来作用于视网膜色素上皮细胞致使进入分化增殖周期；与此同时，血小板源性生长因子会使得神经胶质细胞等细胞进入分裂增殖周期，且该种过程为正反馈过程[10-11]。因而，在增殖性玻璃体视网膜病变的形成过程当中，血小板源性生长因子主要起到趋化剂的作用。

2.3 转化生长因子

转化生长因子主要分为两大类，一类由巨噬细胞所产生，另一类则可以有效促进成纤维细胞的生长作用，转化生长因子都可以产生白细胞介素-6，在增殖性玻璃体视网膜病变的发展过程中，主要起到刺激细胞增殖和诱导生成新生血管等作用，是一种参与到增殖性玻璃体视网膜病变中的组成细胞因子[12]。

2.4 胰岛素样生长因子

胰岛素样生长因子主要存在于人眼玻璃体之中（多为胰岛素样生长因子-1和胰岛素样生长因子-2），视网膜裂孔、眼外伤等会使得玻璃体中的胰岛素样生长因子水平有幅度上升。相关研究者认为，胰岛素样生长因子的高表达作用主要集中在眼球壁各层，以视网膜层最为明显化，并且有大量的胰岛素样生长因子-1受体分布，由此说明在视网膜中胰岛素样生长因子主要以自分泌、旁分泌的方式存在；而在患眼玻璃体中，疾病会间接或直接影响到胰岛素样生长因子-1水平，进而影响到增殖性玻璃体视网膜病变的发展过程[13-14]。

3 增殖性玻璃体视网膜病变的蛋白组学方面研究

有相关的医学研究者经过实验表明，增殖性玻璃体视网膜病变伴视网膜脱离的患者，其网膜下液的蛋白质含量会比玻璃体中的蛋白质含量明显更高，并且，该种含量变化会呈现出随疾病分期B期至D1期进展而不断增长、增多的趋势。这从另一角度可以看出，其血眼屏障的通透性也随之大幅度提高和增加。从相关的抑制剂活动表现来看，主要从胰蛋白样蛋白水解酶及其抑制剂活动方面，发现其从B期直至C3期间的增殖性玻璃体视网膜病变中的炎性物质也呈现出不断增多的趋势[15]。

3.1 增殖细胞核抗原

增殖细胞核抗原首次发现是在1978年，并在一例系统性红斑狼疮的患者血清中发现，对其血清标本进行相关研究发现，增殖细胞核抗原对细胞DNA之间的合成作用具有极为密切的关系，可以有效启动细胞增殖情况，也是目前较为广泛认可的反映细胞增殖状态的良好指标[16]。

3.2 Bcl-2蛋白

Bcl-2蛋白可以促进细胞因子存活，同时能够对细胞起到有效的保护作用，即能够让细胞长期的存活且不受到细胞增殖影响。多种内部炎性介质、细胞因子都会激活Bcl-2蛋白，在大多数增生性疾病中，可以在组织创伤愈合的过程中观察到Bcl-2蛋白的内部表达。有研究学者表示，在对RPE细胞的体外培养过程中和外伤性PVR视网膜前膜上，都存在Bcl-2蛋白的较高表达水平，同时也能发现PCNA的存在，因此，二者之间存在显著的相关性。据相关的研究者认为[17]，在细胞抗凋亡的过程中，端粒酶的激活性起到了重大作用，其能够让细胞有无限的增殖能力，并且端粒酶的激活性与细胞的生命活动之间存在密切的关联性，然而，端粒酶的激活性则可以通过Bcl-2蛋白表达而得以促进。也有其他研究者认为，Bcl-2蛋白和端粒酶的逆转录酶之间存在显著的相关性，依据是Bcl-2蛋白、端粒酶的逆转录酶和细胞增殖指数有波动性抑制。由此可见，Bcl-2蛋白和端粒酶的激活都有极大地可能参与到了外伤性增殖性玻璃体视网膜病变生长调控之中。相关的体外研究证明，使用端粒酶抑制剂、热休克蛋白抑制剂作用于增殖性玻璃体视网膜病变的患者之中，发现其增殖抑制率均相对较高，分别为72.30%、71.90%，因此，Bcl-2蛋白与增殖性视网膜疾病的发生发展相关[18]。

4 增殖性玻璃体视网膜病变的病理分期

增殖性玻璃体视网膜病变病理过程是细胞增生和膜的收缩，发病条件一是细胞来源有一定数量，二是存在刺激细胞增生的因素。增殖性玻璃体视网膜病变容易激活增生细胞，破坏血-视网膜屏障，使得血浆因子渗出，形成膜并粘连于视网膜之上，造成瘢痕组织[19]。增殖性玻璃体视网膜病变的按其病理发展主要分为3个阶段，即牵引期、混合期、增殖期。

4.1 牵引期

在该阶段，周边视网膜与睫状体上皮会脱离，导致该种情况的主要因素是由于基底部纤维细胞收缩所导致的。在临床主要表现中，以形成环形凹槽和另一侧有波浪形皱褶的视网膜作为主要的症状依据。该阶段代表了细胞增殖已经进入到玻璃体基底之中，会形成至少一个局灶区，并破坏睫状体-房水屏障功能[20]。

视网膜表面细胞游离和积聚，发生视网膜裂孔后，在炎性因子刺激作用下视网膜色素上皮细胞游离于玻璃体腔中，视网膜色素上皮细胞游附着、聚集于视网膜表面或玻璃体纤维表面[21]。

4.2 混合期

该阶段的主要特征是睫状体、视网膜均发生撕破情况，会导致睫状体和视网膜发生裂孔性脱离现象，而晶体残留物、虹膜片段也会逐步与增殖性玻璃体视网膜病变细胞混为一体[22]。

视网膜表面细胞增生及形成膜，在某些细胞因子的刺激作用下大量聚集的视网膜色素上皮细胞开始增生，可进一步转化为巨噬细胞、成纤维样细胞，并分泌多种细胞活性物质，视网膜神经胶质细胞若参与其中，则细胞性膜会于玻璃体、视网膜及黄斑表面形成[23]。

4.3 增殖期

该阶段的主要特征在于新生血管化或组织增殖、葡萄膜都进入于玻璃体基底部之中，进一步导致增殖性玻璃体视网膜病变收缩，并逐步破坏睫状体与前段结构，最终致使周边视网膜混浊[24]。形成玻璃体视网膜增殖膜，牵引视网膜及垂直、切线牵引下形成增殖性玻璃体视网膜病变（典型化）及牵引性视网膜，若长期仰卧位则增生细胞会附着于黄斑区并进而形成致密的细胞性膜，致密细胞性膜的存在及收缩作用会引发黄斑区组织水肿，进而引发视锥细胞变性坏死，降低视力。

5 增殖性玻璃体视网膜病变的相关治疗方式研究进展

由于手术治疗增殖性玻璃体视网膜病变存在一定的局限性，所以应用药物治疗增殖性玻璃体视网膜病变的研究领域越发受到关注；药物治疗的主要作用是对增殖性玻璃体视网膜病变的形成过程中细胞活动、移行、增生情况进行干扰和影响，进而达到阻止细胞附着、收缩的临床治疗目的。就目前而言，常见的应用药物有：抗肿瘤药物、皮质类固醇激素类药物、抗氧化剂、维甲酸、免疫毒素。

基因治疗属于近年来研究的新方法和新载体治疗方式，随着医学研究技术的不断发展，对眼病分子遗传机制不断深入，基因治疗成为现如今研究的热点；有研究显示，IL-6及IL-8能够诱导细胞分泌免疫球蛋白，同时促进视网膜色素上皮细胞增殖、生长，进而细胞性膜在玻璃体、视网膜及黄斑表面形成。也有研究显示，RPE细胞能够对蛋白激酶C的表达起到抑制作用，进而达到抑制增殖性玻璃体视网膜病变发生的应用目的。除此之外，导入自杀基因、细胞凋亡相关基因治疗增殖性玻璃体视网膜病变也取得了一定的研究进展，但值得注意的是，基因治疗目前还处于动物实验阶段，还不能应用于人体之中，这是由于在治疗的过程中还难以掌握启动子在视网膜细胞中的表达率，并且，基因转导技术还存在一定的欠缺，转导成功率相对较低等[25]。

综上所述，增殖性玻璃体视网膜病变的发病机制较为复杂。与传统手术治疗不同的是，其最新临床应用方式是药物、基因干预的手段。在临床研究中，还需要对增殖性玻璃体视网膜病变的相关治疗方式方面进行进一步研究，以期为临床治疗提供更为可靠的理论依据。

[参考文献]

[1]Sukhdeo K，Koch CE，Miller T E，et al.The Lgr5 transgene is expressed specifically in glycinergic amacrine cells in the mouse retina[J].Experimental Eye Research，2014，119（2）：106-110.

[2]吴松一，吕帆，周瑞武，等.微创联合手术治疗玻璃体视网膜病变合并白内障的疗效分析[J].眼科新进展，2016，36（3）：275-277.

[3]Ghazanfar MU，Chowdhary BS， Rajput et al.Wireless body area sensor network authentication using voronoi diagram of retinal vascular pattern[J].Wireless Personal Communications： An Internaional Journal，2014，76（3）：579-589.

[4]杜洋.家族性渗出性玻璃体视网膜病变致病基因研究进展[J].眼科新进展，2015，35（9）：887-890.

[5]Puras G，Mashal MJ，Zarate，et al.A novel cationic niosome formulation for gene delivery to the retina[J].Journal of Controlled Release：Official Journal of the Controlled Release Society，2014，174（1）：27-36.

[6]陈臻，杨峥嵘，倪宁华.增殖性玻璃体视网膜病变发生机制及治疗进展[J].昆明理工大学学报：自然科学版，2016，41（4）：74-80.

[7]袁志刚，由彩云，韩金栋，等.p21WAF1/CIP1在兔外伤性增生性玻璃体视网膜病变发生和发展中的抑制作用[J].中华实验眼科杂志，2016，34（5）：420-425.

[8]Geng SY，Yang B，Wang GW，etal.Two cholesterol derivative-based PEGylated liposomes as drug delivery system，study on pharmacokinetics and drug delivery to retina[J].Nanotechnology，2014，25 （27）：27510401-27510411.

[9]宁静静，黄学林，杨璇.家族性渗出性玻璃体视网膜病变的临床研究[J].国际眼科杂志，2015，15（12）：2161-2163.

[10]Dual Electroretinogram/Nitric Oxide Carbon Fiber Microelectrode for Direct Measurement of Nitric Oxide in the In Vivo Retina[J].IEEE Transactions on Biomedical Engineering，2014，61（3）：611-619.

[11]陈云.视网膜静脉周围炎与外层渗出性视网膜病变荧光素眼底血管造影的对比观察[J].福建医药杂志，2015，37（1）：107-109.

[12]张扬，戴荣平，卞爱玲.玻璃体腔注射雷珠单抗对增殖性糖尿病视网膜病变手术的影响[J].国际眼科杂志，2015，15（8）：1450-1454.

[13]魏明，甘露，邓雅婷，等.白藜芦醇对db/db糖尿病鼠视网膜病变的作用[J].山西医科大学学报，2017，48（9）：922-925.

[14]周林，姚进.增殖性糖尿病性视网膜病变玻璃体切割术后高眼压的研究[J].眼科新进展，2015，35（1）：74-77.

[15]周荣妹.增殖性玻璃体视网膜病变相关长链非编码RNA的研究[D/OL].南京：南京医科大学，2016.

[16]杨晓旭，杨冬萍，俞洋.中医药防治增殖性玻璃体视网膜病变研究进展[J].辽宁中医药大学学报，2017，19（12）：1-4.

[17]段娜，周灵.增殖性玻璃体视网膜病变的研究进展[J].山东医药，2013，53（42）：103-105.

[18]贾洪真，韩泉洪.培养人视网膜色素上皮细胞机械损伤后 IL-8 的表达[J].眼科新进展，2011，31（6）：541-543.

[19]周薇，谢伯林.增殖性玻璃体视网膜病变发病机制和研究进展[J].西南国防医药，2013，23（5）：572-573.

[20]练海东，任兵.Bcl-2在视网膜发育及病变治疗中的机制研究[J]. 现代生物医学进展，2010，10（10）：1971-1973.

[21]秦帅.壳聚糖缓释给药系统植入脉络膜上腔防治外伤性aPVR[D].南方医科大学，2012.

[22]郝延蕾，满晓飞.活化增视颗粒对实验性PVR中MCP-1和TGF-β2的影响[J].山东大学学报（医学版），2011，49（4）：61-64.