阿托伐他汀与瑞舒伐他汀治疗2型糖尿病合并血脂代谢异常的疗效Meta分析

陈 熹 张柳婧 董 远 徐春梅 车 菲 王晓东 李玉洁

1.首都医科大学附属北京友谊医院中药剂科，北京 100050；2.中国中医科学院中药研究所，北京 100700

随着全国居民生活水平的提高，因肥胖、体力活动减少和各种紧张劳累的应激状态逐渐增多而引起的2型糖尿病患者数量逐年上涨[1]。在众多糖尿病患者中，血脂代谢异常是发生致死性心肌梗死的首要危险因素，且为后续各种心血管疾病的发病埋下巨大隐患[2]。然而我国2型糖尿病患者的血脂异常状态控制不甚理想[3]。

血脂代谢异常首选他汀类调脂药，研究表明，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀均具有显著地降低冠心病患者血脂和C反应蛋白水平的药效[4-5]。但在2型糖尿病患者这一特殊人群中两者的疗效比较研究并不充足，且两者药效高低一直存在争论。

为了更客观的评价阿托伐他汀和瑞舒伐他汀在2型糖尿病患者中的临床疗效，本文收集了近20年内两者治疗2型糖尿病患者合并血脂代谢异常的临床研究及报道，并对所有纳入的文献进行Meta分析，以期用数字化指标评价以上两种他汀类药物的临床疗效，为临床药物选择及治疗策略提供更加可靠的数据支持，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

参考由Cochrane协作网制定的随机对照试验检索策略[5]，在中国知网（CNKI）、维普（VIP）、万方、中国生物医学文献数据库CBM中，以中文“2型糖尿病”、“阿托伐他汀”和“瑞舒伐他汀”为检索词进行检索；在美国国立生物技术信息中心提供的PubMed数据库中，以英文“atorvastatin”、“rosuvastatin”、“type-2 diabetes”和“dyslipidemia”为检索词进行检索，以上数据库的检索年限为由1997年1月1日～2017年11月1日。

1.2 文献纳入标准

纳入标准：（1）研究类型 已公开发表或报道的关于阿托伐他汀与瑞舒伐他汀治疗2型糖尿病合并血脂代谢异常的随机对照实验文献，不限研究年限、不限文种、不限研究地域。（2）研究对象 临床诊断为2型糖尿病合并血脂代谢异常的患者，不限性别、年龄、地域、种族以及疾病进程[6]。

排除标准：（1）观察类研究；（2）细胞或动物等基础研究；（3）重复报道的文献；（4）经验总结、综述、文献以及病例报告类文献；（5）未公开发表的医学研究；（6）样本量小于10的临床研究；（7）无法获得全文的参考文献[7]。

1.3 治疗措施

各研究报道的患者符合1999年WHO糖尿病诊断和分型标准[8]，并初次确诊 2型糖尿病，同时符合2007年《中国成人血脂异常防治指南》中血脂代谢异常诊断标准[9]，排除急慢性感染、心肌病、外伤、肝肾功能不全及肿瘤等疾病。

所有患者均进行常规2型糖尿病对症治疗，以双胍类、磺脲类和胰岛素类药物为主。所有患者随机分为阿托伐他汀组和瑞舒伐他汀两组，前者在上述基础上口服阿托伐他汀钙片（辉瑞公司，美国），每次10～40 mg，每日1次。后者在上述基础上口服瑞舒伐他汀钙片（阿斯利康公司，英国），每次5～40 mg，每日1次。两组患者均连续治疗1～6个月。

1.4 观察指标

包括低密度脂蛋白（LDL-C）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）和C反应蛋白（CRP）。以上指标为血脂代谢异常基本监测项目，与患者血脂状况存在直接相关[10]。

1.5 统计学方法

根据“随机对照临床试验的Meta分析规范报告”的要求，本研究采用RevMan 5.3软件对临床文献资料进行分析统计[11]。所有纳入的文献均将LDL-C、TG、TC和CRP作为本文的分析数据，各个效应量均以95%置信区间（95%CI）表示。

采用Chi2作为检验各纳入文献间异质性的方法，若I2≤50%，P≥0.1，则说明各纳入文献无统计学异质性，选用固定效应模型进行分析；若 I2＞50%，P＜0.1，则说明各纳入文献存在统计学异质性，则需选用随机效应模型进行合并分析，并分析导致异质性的原因。最终结果以森林图表示[12]。

2 结果

2.1 纳入文献的一般情况

初始检索国内数据库中国知网、万方数据库、维普数据库和中国生物医学文献数据库和PubMed数据库，获得两种他汀类药物治疗2型糖尿病合并血脂代谢异常相关文献共523篇。通过筛选文章标题和摘要去除综述、观察类研究、细胞或动物等基础研究、病例报告、文摘、经验总结、重复题录等文献总计473篇，最终下载50篇。通过阅读全文剔除结局指标与本文不符、数据报道重复、非随机对照试验、实验数据不完整、实验对照组与本文纳入标准不符等文献43篇，最终共纳入文献7篇 （图1）。其中最大样本量480例，最小样本量44例，合计1034例。文献基本特征见表1。

图1 文献筛选流程示意图

表1 纳入文献特征表

2.2 Meta分析结果

2.2.1 LDL-C比较的Meta分析结果 Meta分析结果如图 2 所示，Chi2检验显示，I2=93%（＞50%），P＜0.00001，说明各纳入文献间存在异质性，故选择随机效应模型进行Meta分析并对发表偏倚进行分析。由森林图可见，瑞舒伐他汀组降低LDL-C水平程度优于阿托伐他汀组 [MD=0.25，95%CI（0.06，0.43），P=0.01]。

2.2.2 TG比较的Meta分析结果 Meta分析结果如图 3 所示，Chi2检验显示，I2=24%（＜50%），P=0.25，说明纳入文献间不存在异质性，故选择固定效应模型进行分析。由森林图可见，瑞舒伐他汀组降低TG水平的程度优于阿托伐他汀组 [MD=0.04，95%CI（0.02，0.07），P=0.0007]。

2.2.3 TC比较的Meta分析结果 Meta分析结果如图 4 所示，Chi2检验显示，I2=91%（＞50%），P＜0.00001，说明各纳入文献间存在异质性，选择随机效应模型，进行发表偏倚分析。由森林图可见，瑞舒伐他汀组降低TC水平的程度优于阿托伐他汀组[MD=0.34，95%CI（0.11， 0.56），P=0.003]。

2.2.4 CRP比较的Meta分析结果 Meta分析结果如图 5 所示，Chi2检验显示，I2=47%（＜50%），P=0.13，说明各纳入文献间不存在异质性，故选择固定效应模型进行分析。由森林图可见，瑞舒伐他汀组降低CRP水平的程度高于阿托伐他汀组，但无统计学差异[MD=0.23，95%CI（0.16，0.29），P＜0.00001]。

图2 LDL-C比较的Meta分析森林图

图3 TG比较的Meta分析森林图

图4 TC比较的Meta分析森林图

图5 CRP比较的Meta分析森林图

3 讨论

3.1 阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的临床疗效比较

他汀类药物亦成为HMG-CoA还原酶抑制剂，具有明确的降低心血管疾病和相关高危人群死亡率的药效，能够显著降低血脂相关成分水平[20]。同时有大量的报道表明其能够显著降低糖尿病患者的心血管疾病发病风险[21]。LDL-C、TC、TG作为人体血脂中的重要组成，三者的升高与血脂代谢异常相关疾病呈正相关。CRP不仅是炎症的指标，其本身也参与炎症的进程，可导致动脉粥样硬化的发生，与动脉粥样硬化及有关心血管疾病密切相关。

本研究中，所有参与血脂异常研究的患者皆已确诊2型糖尿病，且使用固定剂量组合的药物进行血糖控制。评价标准包含LDL-C、TC、TG和CRP。瑞舒伐他汀在降低LDL-C、TC、TG和CRP水平的药效上均大于阿托伐他汀，结果具有统计学意义。本研究结果表明，在临床治疗中降低2型糖尿病患者血脂水平，瑞舒伐他汀的药效优于阿托伐他汀。纳入文献中以上两种他汀类药物均无不良反应报道，药物使用安全性比较需要更加完善的临床研究。

阿托伐他汀和瑞舒伐他汀是临床上最常用的调脂药物，但有报道表明，由于两者结构的差异性，除两者疗效存在差异外，安全性也有所不同。瑞舒伐他汀相对较多出现肌肉毒性、横纹肌溶解症，同时也表明降脂速率越大其发生肌肉毒性的风险随即升高。同时瑞舒伐他汀具有一定的肾毒性，因此对于有严重肾功能损害，以及一些肌肉相关疾病发生的高危人群使用应谨慎[22]。

3.2 Meta分析在2型糖尿病合并血脂代谢异常中研究中的意义

随着人民生活水平提高，生活规律以及习惯的改变导致糖尿病和血脂代谢异常成为高发疾病，威胁着人民身体健康，他汀类药物的问世在一定程度上改变了这一现状。但在临床使用较多的阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的选择上存在分歧，特别在治疗2型糖尿病合并血脂代谢异常的患者中，尚无确切的使用方案及指南。本文结果表明，通过系统评价目前相关临床报道瑞舒伐他汀的药效更优。本文对所有获得的临床研究和数据报道资料进行Meta分析可以减小单篇文献的片面性、偶然性以及各研究间的异质性，同时对比两种他汀类药物治疗2型糖尿病合并血脂代谢异常的疗效以及其有效性和可靠性做出更为科学、客观的评价。

[参考文献]

[1]邸阜生.肥胖2型糖尿病人、肥胖在临床处理中的位置及对策[J].实用糖尿病杂志，2012，（3）：7-8.

[2]中华医学会内分泌学分会.中国2型糖尿病合并血脂异常防治专家共识（2011年）[J].中华内分泌代谢杂志，2012，28（9）：700-703.

[3]汤志娟.社区多方位管理对2型糖尿病患者糖化血红蛋白的影响[J].全科医学临床与教育，2014，（1）：89-90.

[4]谢坚，张虹桥，章成国，等.瑞舒伐他汀与阿托伐他汀对急性脑梗死患者血脂、血清超敏C反应蛋白及颈动脉粥样硬化斑块作用的比较[J].临床神经病学杂志，2015，28（1）：37-41.

[5]张鸣明，邓可刚，刘鸣.Cochrane图书馆——循证医学的重要资料库[J].华西医学， 2000，15（1）：12-13.

[6]王尧，宋莉丽.中药复方治疗糖尿病大血管病变用药规律系统综述[J].实用中医内科杂志，2015，29（11）：1-3.

[7]续畅，谢俊大，王晓东，等.奇正消痛贴膏治疗膝关节骨性关节炎的临床疗效Meta分析[J].中国现代医生，2017，55（5）：108-111.

[8]钱荣立.关于糖尿病的新诊断标准与分型[J].中国糖尿病杂志，2000，8（1）：5-6.

[9]许海燕，顼志敏，陆宗良.中国成人血脂异常防治指南（2007）概要与解读[J].中华老年心脑血管病杂志，2008，10（3）：238-240.

[10]范红心.2型糖尿病患者C反应蛋白与血脂代谢的关系[J].实用临床医药杂志，2011，15（24）：128.

[11]Moher D， Cook DJ，Eastwood S，et al.Improving the quality of reports of meta-analyses of randomised controlled trials：the QUOROM statement.Quality of Reporting of Meta-analyses[J].Lancet，1999，354（9193）：1896-1900.

[12]续畅，吴汀溪，宋婧，等.针灸应用于糖尿病周围神经病变的Meta分析及治疗策略[J].中国现代医生，2016，54（22）：74-77.

[13]Betteridge DJ，Gibson JM，Sager PT.Comparison of effectiveness of rosuvastatin versus atorvastatin on the achievement of combined C-reactive protein（<2 mg/L）and low-density lipoprotein cholesterol（<70 mg/dL） targets in patients with type 2 diabetes mellitus （from the ANDROMEDA study）[J].American Journal of Cardiology， 2007，100（8）：1245.

[14]朱珠，李欣宇.瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对合并血脂异常的2型糖尿病患者的短期疗效及安全性比较[J].中国现代药物应用，2017，11（9）：12-14.

[15]李吉林，王伟，王欣，等.阿托伐他汀和瑞舒伐他汀对2型糖尿病患者高敏C反应蛋白和血脂的疗效比较[J].汕头大学医学院学报， 2012，25（1）：24-26.

[16]王樱姿，刘丰.阿托伐他汀与瑞舒伐他汀治疗高龄冠心病和（或）2型糖尿病患者的疗效比较[J].中国医院用药评价与分析，2016，16（3）：302-304.

[17]翁菲菲.阿托伐他汀和瑞舒伐他汀对2型糖尿病血脂和高敏C反应蛋白作用效果的对比分析[J].中国继续医学教育， 2015，（10）：222.

[18]蔡俊岭.瑞舒伐他汀与阿托伐他汀对2型糖尿病患者颈动脉内膜中层厚度的影响[J].糖尿病新世界，2015，（11）：38-39.

[19]雷蕾，张熙洋，崔立芹，等.阿托伐他汀和瑞舒伐他汀对2型糖尿病血脂和高敏C反应蛋白作用效果的比较[J].中华临床医师杂志：电子版，2012，6（19）：6049-6051.

[20]章龙平.他汀类药物药理作用、临床应用及不良反应的研究进展[J].内科， 2015，10（1）：103-106.

[21]Costa J，Borges M，David C，et al.Efficacy of lipid lowering drug treatment for diabetic and non-diabetic patients：Meta analysis of randomised controlled trials[J].BMJ， 2006，332（7550）：1115-1118.

[22]卢聪，陈航.瑞舒伐他汀与阿托伐他汀疗效性及安全性比较[J].心血管病学进展， 2014，（5）：598-602.