苯基硼酸催化酰胺键构建方法研究

魏宇静 杨毅华 雍凯丽 鹿迁 刘守信

摘 要：酰胺键是一种可表现出高生理活性的特殊结构，形成酰胺最理想的途径是羧酸与胺直接反应，但必须要在强热的条件下才可生成。为了解决此问题，研究了一种通过利用简单的芳基硼酸催化，在较为缓和的条件下使脂肪酸与伯胺直接缩合构建酰胺的方法，以苯乙酸与苄胺的直接酰胺化建立反应体系，对反应催化剂种类、催化剂用量、反应溶剂、反应时间以及反应温度进行了优化。结果表明：以氟苯为溶剂，苯硼酸为催化剂，先在回流温度下处理有机酸1 h后，再加入脂肪胺继续反应12 h，在此最佳反应条件下，可获得对应酰胺的收率在80%以上，采用1H NMR和13C NMR对所得产物的结构进行了表征。方法操作简单，产物易于纯化，是一种新的制备酰胺类化合物的有效方法。

关键词：有机合成化学；直接酰胺化；芳基硼酸；脂肪胺；脂肪酸；催化

中图分类号：O621.25 文献标志码：A

文章编号：1008-1542（2018）04-0337-06doi：10.7535/hbkd.2018yx04007

Abstract：Amide bond is a special structure that can exhibit high physiological activity. The most ideal way to form amide is the direct reaction between carboxylic acid and amine， but this reaction has to be under strong heat condition. A method is proposed for direct synthesis of amides by direct condensation of fatty acids and primary amines under milder conditions， namely catalyzed by simple arylboronic acids. The reaction system is established by direct amidation of phenylacetic acid and benzylamine. The type， amount of catalyst， reaction solvent， reaction time， and reaction temperature are optimized. The result shows that with fluorobenzene as solvent and phenylboronic acid as catalyst， organic acids are firstly treated for 1 h at reflux temperature， then the reaction continues for 12 h after adding fatty amines， and under the optimum reaction condition， the yield of the corresponding amide is above 80%. The product is characterized by 1H NMR and 13C NMR. The method is a new simple effective method for preparing amide compounds and the product is easy to purify.

Keywords：organic synthesis chemistry；direct amidation；arylboronic acid； fatty amines； fatty acids； catalysis

酰胺类化合物是一类重要的有机化合物，是指氨或胺的氮原子上的氢被酰基取代后生成的化合物。当化合物中含有酰胺结构时，往往表现出较高的生物活性[1]，临床上使用的药物中25%以上含有酰胺结构[2]。在药物合成过程中，酰胺键的构建普遍采用先活化羧酸，而后再与胺发生缩合的途径来实现。羧酸的活化是通过形成活泼酯、酰卤和酸酐等达到目的的。虽然这种方法在酰胺的制备中得到了广泛应用，但却存在诸多不足，如活化羧酸需要消耗至少化学计量相等的活化剂，造成试剂的浪费，与当今提倡的“原子经济”原则相违背；此外，分离困难、操作繁琐，也与“绿色化学”[3-6]的理念不相符。在羧酸转化为对应的酰胺化过程中，其反应活性强烈依赖于结构中羧羰基的亲电性[7-11]，亲电性越强活性越高，酰胺的合成越容易。将羧酸活化转化为对应的酰卤、混合酸酐、活化酯以及酰基叠氮化物等再与胺反应的原因正是基于此；羧酸与胺形成对应的盐后，通常不能进一步转化为酰胺的原因也是基于此。显然，实现羧酸与胺直接酰胺化的关键在于尽可能降低二者的成盐反应，同时尽可能增强羧羰基的亲电性，以使亲核加成-α消除反应得以顺利进行。为了达到此效果，近年来报道了多种催化方法[12-14]。以硼酸衍生物，特别是取代苯基硼酸催化的羧酸直接酰胺化最具代表性。研究结果显示，这些硼酸衍生物确实能较好地扰乱羧酸与胺的成盐反应，至少能够有效催化羧酸的直接酰胺化反应。然而，取代苯基硼酸不易获得，且价格也不菲。针对这些情况，寻找一种反应条件温和、操作简单[15]、收率较高，而且经济易得、安全方便的直接酰胺化合成方法显得尤为重要。

河北科技大学学报2018年第4期魏宇静，等：苯基硼酸催化酰胺键构建方法的研究为了能在较为缓和的条件下实现羧酸与胺直接酰胺化反应，前人从催化剂入手开发了不同方法，其中硼酸衍生物催化劑[16-20]最为有效，但这些催化剂大多结构相对复杂，价格较贵。鉴于此，本文从简单硼酸衍生物筛选入手，在获得较佳催化剂的基础上，优化羧酸直接酰胺化的反应条件，并拓展到多种底物，验证反应体系的实用性。在优化反应条件下，苯硼酸催化脂肪酸与脂肪伯胺的直接酰胺化反应的收率能够达到80%以上。

1 主要仪器与试剂

Avance 500 MHz型核磁共振波谱仪，瑞士Bruker公司生产；DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器，河南巩义市予华仪器有限责任公司生产；101-2型电热鼓风干燥箱，天津市泰斯特仪器有限公司生产。

氟苯、甲苯，均为分析纯；氮气，购自石家庄市西三教实用气体有限公司；苯乙酸、苄胺、β-苯乙胺、正辛胺、月桂胺，购自安耐吉公司；其他试剂均由天津市永大化学试剂有限公司提供。

2 实验过程

2.1 N-苄基苯乙酰胺的合成

氮气保护下，向装有冷凝管、温度计的250 mL三口瓶中依次加入氟苯（70 mL）、苯乙酸（10 mmol， 1.36 g） 、催化剂苯硼酸（2.5 mmol）及活化后的4 分子筛，加热至回流。1 h后，再加入苄胺（12 mmol， 1.28 g），于油浴中反应12 h，通过TLC跟踪反应进程。待反应完全后，抽滤浓缩，加入乙酸乙酯溶解，依次以饱和碳酸氢钠溶液、2% HCl（体积分数，下同）和饱和食盐水洗涤，将有机相用无水硫酸镁干燥。再次抽滤浓缩，得到白色固体，经真空干燥，得到产物1.91 g，收率为84.6%。

对目标化合物通过ESI-MS，1H MHR，13C NMR进行表征。ESI-MS（m/z）：248.3[M+Na]+；1H NMR（500 MHz， CD3OD） δ：7.78～7.03（m， 1H）， 4.06（s， 2H）， 3.48（s， 2H）。13C NMR（125 MHz， CDCl3）： 171.4， 138.1， 134.8， 133.8， 129.7， 129.6， 129.2， 128.8（2）， 127.7， 127.6， 127.4， 43.8， 41.3。

2.2 N-苯乙基苯乙酰胺的合成

N-苯乙基苯乙酰胺的合成步骤同“2.1”项，得到产物1.99 g，收率为83.1%。通过1H NHR和13C NMR进行了表征。1H NMR（500 MHz， CD3OD） δ：7.77（dd，J=5.3， 3.3 Hz， 1H）， 7.68～7.48（m， 1H）， 7.47～7.39（m， 1H）， 7.28（qd，J=7.8， 4.0 Hz， 2H）， 7.22～7.16（m， 1H）， 3.74 ～ 3.53（m， 1H）， 3.03 ～2.84（m， 1H）。13C NMR（125 MHz， CDCl3）：171.0， 138.8， 129.6， 129.2， 128.8， 128.7， 127.5， 126.6， 44.1， 40.8， 35.6。

2.3 N-正辛基苯乙酰胺的合成

N-正辛基苯乙酰胺的合成步骤同“2.1”项，得到产物1.99 g，收率为80.4%。通过1H NHR和13C NMR进行了表征。1H NMR（500 MHz， CD3OD） δ：7.84 ～7.00（m， 1H）， 3.47（s， 1H）， 3.15（t，J=7.1 Hz， 1H）， 1.64～1.38（m， 1H）， 1.36～1.16（m， 2H）， 0.89（t，J=7.0 Hz， 1H）。13C NMR（125 MHz，CDCl3）： 171.0， 135.2， 129.6， 129.4， 129.2， 1， 128.4， 127.5， 126.2， 44.1， 39.8， 31.9（2）， 29.6， 29.4， 29.3， 28.6， 26.9， 26.8， 22.8， 14.2。

2.4 N-月桂基苯乙酰胺的合成

N-月桂基苯乙酰胺的合成步骤同“2.1”项，得到产物2.56 g，收率为84.3%。通过1H NMR和13C NMR进行了表征。1H NMR（500 MHz， CD3OD） δ：7.77 ～6.97（m， 1H）， 3.48（s， 1H）， 3.17（t， J=7.0 Hz， 1H）， 1.69～1.42（m， 1H）， 1.38～1.17（m， 5H）， 0.91（t，J=6.9 Hz， 1H）。13C NMR（125 MHz，CDCl3）： 171.0， 135.2， 129.6， 129.2， 127.5， 44.1， 39.8， 32.1， 29.8， 29.7， 29.6（2）， 29.5， 29.4， 26.9， 22.8， 14.3。

2.5 N-苄基丁酰胺的合成

N-苄基丁酰胺的合成步骤同“2.1”项，得到产物1.46 g，收率为82.6%。通过1H NMR和13C NMR進行了表征。1H NMR（500 MHz， CD3OD） δ：7.39～7.20（m， 1H）， 4.35（s， 1H）， 2.21（t， J=7.4 Hz， 1H）， 1.66（dd， J=14.8， 7.4 Hz， 1H）， 0.94（t， J=7.4 Hz， 1H）。13C NMR（125 MHz，CD3OD）： 174.3， 138.8， 128.2， 127.3， 126.9， 42.8， 37.7， 19.2， 12.7。

2.6 N-苯乙基丁酰胺的合成

N-苯乙基丁酰胺的合成步骤同“2.1”项，得到产物1.55 g，收率为80.8%。通过1H NMR和13C NMR进行了表征。1H NMR（500 MHz， CD3OD） δ：7.30 ～7.23（m， 1H）， 7.22 ～7.15（m， 1H）， 3.46 ～3.35（m， 1H）， 2.77（t， J=7.3 Hz，1H）， 2.12（t， J=7.4 Hz， 1H）， 1.66～1.52（m， 1H）， 0.90（t， J=7.4 Hz， 2H）。13C NMR（125 MHz，CD3OD）： 174.9， 139.2， 128.6， 128.2，126.1， 40.7， 37.8， 19.1， 12.7。

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