炎症因子与静脉血栓栓塞症的相关性研究

赵 利， 郭玉君， 艾力曼·马合木提

(新疆医科大学第一附属医院心力衰竭科， 乌鲁木齐 830054)

静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)是一种高发病率、高病死率的疾病，影响患者的生存质量和远期预后。近年来，越来越多的证据表明炎症反应在VTE的发病过程中起着重要作用[1]。炎症因子与VTE相关性研究的结论各异；血清淀粉样蛋白A(Serum Amyloid A，SAA)作为新的敏感炎性标志物，其与VTE的研究鲜有报道，故本研究通过测定血清白介素-6(Interleukin-6，IL-6)、肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、SAA、C-反应蛋白(CRP)水平，比较VTE组和健康人群的血清炎症因子水平，初步探讨VTE与炎症因子之间的关系。

1 资料与方法

1.1一般资料选择2016年1月-2017年6月在新疆医科大学第一附属医院住院确诊VTE的患者230例作为病例组，以同期住院的体检无VTE、且性别及年龄相匹配的患者184例作为对照组。VTE的纳入标准，包括(1)放射性核素肺通气-灌注扫描显示肺灌注缺损和/或稀疏沿血管呈肺段分布，或呈楔形、凹形；肺通气-灌注显象不匹配。(2)肺动脉CT显示各级肺动脉内有阻塞和/或不规则偏心性充盈缺损。(3)肺动脉造影征象肺动脉及其分支充盈缺损；或栓子堵塞造成的截断现象；或肺野无血流灌注，不对称性肺血管纹理减少；或栓塞区出现“剪枝征”；肺动脉分支充盈、排空延迟。(4)下肢血管超声和/或放射性核素下肢深静脉显象下肢静脉内血栓征象。(5)获得入选者知情同意并签署知情书。对照组纳入标准包括无VTE家族史、无动脉疾病(脑卒中、冠心病和周围动脉疾病)、无妊娠及肿瘤病史。排除标准即剔除VTE组及对照组中临床资料不全以及同时合并以下疾病，包括(1)怀疑为恶性肿瘤、气体、羊水或脂肪栓塞患者；(2)合并急、慢性病毒、细菌感染；(3)结缔组织疾病；(4)创伤、手术、长期制动、口服避孕药和肝、肾功能异常者；(5)患有血液系统疾病；(6)慢性阻塞性肺病；(7)急、慢性动脉血栓栓塞患者；(8)未获得知情同意者。本研究已通过新疆医科大学第一附属医院伦理委员会的批准。

1.2方法依照调查问卷收集资料。体质指数(body mass index，BMI)：BMI=体质量/身高2(kg/m2)。高血压病按高血压指南的诊断标准[2]。2型糖尿病按照WHO糖尿病诊断标准。腹型肥胖为女性腹围>85 cm，男性腹围>90 cm，即定义为腹型肥胖。高脂血症按指南标准判断[3]。吸烟者指每日吸烟超过5支，连续或累积吸烟者6个月或以上者。饮酒者是指周饮酒至少2次，连续饮酒1 a以上。久坐定义为连续坐位时间≥4 h/d。运动减少定义为每周运动时间总共少于150 min。生化指标的检测包括空腹血糖、血低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)、甘油三脂(triglyceride，TG)，总胆固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)、纤维蛋白原、D-二聚体、血小板计数等，由新疆医科大学第一附属医院医学检验中心统一检测。采用酶联免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELESA) 法使用 Ultra-Mark 型酶联仪(美国 Bio-Rad 公司)分别检测IL-6、TNF-α、SAA、CRP的浓度。

2 结果

2.1VTE组与对照组一般情况比较2组饮酒史、高血压、糖尿病、BMI差异均无统计学意义(P>0.05)。VTE组吸烟者的比例和腰围[(83.31±10.13) vs (80.01±10.64)cm)]均高于对照组，且差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.2VTE组与对照组生化指标比较VTE组的白细胞、中性粒细胞、血小板、空腹血糖、肌酐、尿酸、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、肌酸激酶水平等差异均无统计学意义(P>0.05)。VTE组的甘油三酯[(1.90±0.99)mmol/L]高于正常对照组[(1.59±1.14)mmol/L]，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.3VTE组与对照组炎症因子水平比较VTE组IL-6、TNF-α、CRP、SAA均升高，与对照组比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

2.4炎症因子与VTE的非条件Logistic回归分析为了控制VTE人群混杂因素的影响，以是否患有VTE(1=是，0=否)作为因变量，将是否吸烟(1=是，0=否)，是否为高脂血症(1=是，0=否)，是否腹型肥胖(1=是，0=否)，炎症因子水平作为自变量引入模型进行非条件Logistic回归分析，分析上述因素与VTE发病之间的关联性。校正后，SAA、IL-6、TNF-α、高脂血症不是VTE的独立危险因素，而CRP水平、腹型肥胖、吸烟是VTE的危险因素，见表4。

表2 VTE组和对照组各生化指标比较

表3 VTE组和对照组SAA、CRP水平比较

表4 炎症因子多因素非条件Logistic回归分析结果

3 讨论

VTE是静脉的一种非化脓性炎症，并伴有血管腔内血栓形成的疾病，其带来的后果严重影响患者的生活质量。VTE各个国家发病率不同，总的趋势是逐年增多。亚洲国家报道发病率相对低，韩国每10万人VTE年发生率约13.8，日本为11.5[4]，但无我国发病情况信息，胡雪梅等[5]研究报道我国新疆地区VTE发病率正逐年增加。VTE的发病机制尚不明确，各国学者积极探索研究，随着对VTE认识的深入，发现正如冠心病一样，VTE的病理生理过程中也涉及炎性反应。SAA是淀粉样A蛋白的血清前体，引起全身系统性慢性低度炎症,成为VTE炎症学说的热点，故本研究探讨炎症因子与VTE是否关联，以期寻找VTE炎症相关因子，为阐明VTE的发病机制提供新思路。

本研究提示，VTE患者的IL-6及TNF-α水平较对照组有升高，差异有统计学意义。考虑可能的原因有，炎症反应受炎性因子刺激和调节，炎症因子是血栓前的强烈刺激物，可激活凝血系统，并与炎症反应相互作用，最终导致血栓性事件的发生。TNF-α可直接损伤血管内皮，诱导血小板活化因子产生，后者通过活化血小板，抑制具有抗凝血酶作用的蛋白C活化，促使血栓形成。已有研究表明，IL-6和IL-8水平升高增加2倍的VTE和复发性VTE的发生风险[6]。Jezovnik等[7]报道VTE时IL-6较正常明显升高，IL-6刺激肝脏产生纤溶酶原激活物抑制剂，其和纤溶酶原激活物结合并使之失去活性，导致纤溶功能低下，促进血小板聚集和血栓形成。本研究经非条件Logistic回归分析，校正混杂因素后，未显示差异有统计学意义，但不能说明IL-6、TNF-α是VTE的独立危险因子，尚有待增加样本量后进一步研究。

本研究中，VTE组CRP水平高于正常对照组，且差异有统计学意义(P<0.05)，经非条件Logistic回归分析显示，CRP是VTE的独立危险因子，说明VTE与炎症因子可能存在相关性。Quist-paulse等[8]研究发现CRP是VTE 的易感因素。Zee等[9]研究，共纳入10 505人，平均随访8.3年，其中有221例患VTE，得出结论，CRP≥8.55 mg/L使得VTE的发生风险增加2.07倍，提示CRP升高是VTE的独立危险因素。Tsai等[10]研究则显示CRP水平与VTE的发生不存在关联。Lippi[11]认为，CRP水平升高可能是一种表象，而不是VTE的病因。

SAA是淀粉样A蛋白的血清前体，在炎症疾病中浓度明显升高，造成全身持续轻度炎性反应，不仅是炎症诱发剂，而且是灵敏的炎性标志物[12]。SAA在冠心病患者中明显升高，对冠心病的诊断及临床预后有临床意义。SAA作为一种促炎因子通过刺激细胞表面的受体，诱导内皮细胞和单核细胞组织因子释放，启动凝血系统。SAA刺激内皮细胞、单核细胞和肝脏细胞等分泌多种促炎性细胞因子；启动凝血系统；可诱导血管活性因子、细胞因子及生长因子地生成，促进血凝[13]。SAA这些潜在的生物学特性将炎症与VTE联系起来。基于上述研究基础，而且心血管疾病和VTE的危险因素、炎症与VTE关联的理论基础很大程度上重叠，Hiroshi等[14]研究，纳入113例VTE和113例正常对照，在调整肥胖、激素治疗等因素干扰后，结果显示SAA是VTE的独立的危险因子之一。本研究比较VTE和对照组SAA水平，差异有统计学意义，VTE组的SAA水平高于对照组，但经Logistic回归分析，显示SAA不是VTE的独立危险因素之一。目前SAA水平与VTE的研究较少，尚不能明确二者相关。若能证实SAA与VTE的关系，将可作为一项灵敏的实验用于临床检验，辅助诊治VTE。

本研究结果表明腹型肥胖、吸烟与VTE存在关联，与文献[15-16]的研究结论一致，即吸烟和腹型肥胖增加了VTE的发生风险。因时间限制和本研究在收集资料过程中严格纳入标准，样本例数有待扩充，目前仍在收集高质量的样本，以期进行长期的随访观察，对炎症因子与VTE的预后研究提供参考。

VTE的发生、发展是多种因素相互作用的结果，对VTE进行全方位、不同角度探讨有助于临床医师选择合适的筛选检测方法。随着VTE的炎症机制研究，有望在今后发现更详细、更灵敏的VTE相关炎症因子，为治疗VTE的药物研发提供新方向。

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