嗜酸粒细胞性食管炎内镜和病理诊断进展

吴 鹏 张 蕾 白 鹏 田文嘉 王 妍 林香春

(北京大学国际医院，北京 102206)

1978年Landres等〔1〕第一次对嗜酸粒细胞性食管炎(EoE)进行文献记载，它是发生于食管的过敏反应介导的慢性炎症性疾病，以食管功能障碍及食管黏膜嗜酸粒细胞浸润为特征。本病在东、西方国家人群中患病率有较大差异，西方国家人群患病率在(43.0～56.7)/10万〔2～4〕，针对亚洲人群大型流行病学研究较少，日本的一项前瞻性研究显示，在常规进行食管胃十二指肠镜检查的患者中，EoE的患病率为17.1/10万〔5〕，Ma等〔6〕的流行病学研究显示上海地区人群患病率为0.4%。目前认为EoE是由食物及空气中的过敏原导致的局限于食管的慢性炎症状态，过敏原诱导的Th2迟发应答在EoE发病中具有重要作用〔7〕。

EoE患者最常见的临床表现包括食管动力异常及机械性梗阻，反流、食物嵌塞及吞咽困难是常见症状〔8～10〕，但临床症状与疾病诊断无直接相关性。Shimura等〔11〕发现胸痛、胃灼热感、吞咽困难等症状并不能确诊EoE。该研究共纳入319例有上述症状的患者和30例无明显症状但内镜表现疑诊EoE的患者，有症状的患者中有8例出现食管嗜酸粒细胞增多，其中7例患者内镜表现异常，3例患者最终确诊EoE；而无症状患者中有4例可见食管嗜酸粒细胞增多，可见内镜下异常表现比临床症状对诊断EoE更重要、更有效。目前，内镜检查及组织活检是诊断该病最重要的手段，但尚无明确诊断的“金标准”，尽早诊断会降低患者发生食管狭窄的风险，对改善预后具有重要意义〔12〕。

1 内镜下表现

1.1白光内镜下表现及内镜下参考评分 内镜是诊断EoE的重要手段，对亚洲人群EoE患者的文献报道进行系统回顾，82%的文献中记录了内镜下发现食管纵行裂隙及食管环〔13〕。日本Tanaka等〔14〕进行的前瞻性研究显示，91%～100%的患者可表现出内镜下食管黏膜异常，最常见的为纵行裂隙。前瞻性研究中正常食管黏膜表现的比例低于回顾性研究，这可能是内镜诊断技术改进及医师捕捉食管黏膜细微变化的意识增强而带来的改变。在一项包含100项研究的meta分析中〔15〕，对4 678例EoE患者和2 742例对照者内镜下表现进行荟萃分析，发现93%的EoE患者内镜下可见以下至少一种异常改变(图1)：食管环、食管狭窄、纵行裂隙、渗出(食管白斑)、黏膜水肿(黏膜苍白或血管减少)，其发生率分别为44%、21%、48%、27%和41%。渗出、纵行裂隙、黏膜水肿反映食管炎症状态，食管环和食管狭窄反映食道重塑或纤维化。食管环为沿食管水平方向分布的同心环状改变，又称“气管化”或“环状食管”，需要注意的是胃食管反流病(GERD)患者也会出现短暂的或轻微的环状改变；食管白斑及渗出与食管念珠菌感染表现很相似，黏膜组织病理可出现嗜酸粒细胞微脓肿；食管黏膜因为明显的炎症或水肿导致血管纹理减少或消失，内镜白光下表现出变厚、苍白，这种表现在GERD患者中也较常见；持续的嗜酸粒细胞炎症刺激导致食管壁上皮下纤维化，最终出现食管狭窄。这些表现具有较高的特异性(90%～95%)，但敏感性仅为15%～48%，阳性预测值介于51%～73%，阴性预测值介于74%～84%。Peery等〔16〕进一步采用白光内镜NBI技术评估同一观察者诊断的一致性，发现对食管环和纵行裂隙的识别可靠性较高，而对食管白斑诊断的可靠性较差，并不能改善白光内镜下对EoE的识别水平。所以，单纯内镜下诊断仍不能确诊EoE。

a.白色渗出物，b.纵行裂隙，c.食管黏膜弥漫性水肿，d.食管环，e.食管狭窄，f.食管环、渗出及水肿图1 EoE常见内镜下表现

Hirano等〔17〕提出的嗜酸粒细胞性食管炎内镜下参考评分(EREFS)包括：食管环(0～3分)，渗出(0～2分)，纵行裂隙(0～1分)，黏膜水肿(0～1分)，食管狭窄(0～1分)。该评分可对EoE患者的内镜下表现进行量化，以评估疾病严重程度并指导选择治疗方案。欧洲阿姆斯特丹医学研究中心van Rhijn等〔18〕的研究显示在观察者自身及观察者间均具有较好的一致度，为观察者提供了一种相对直接和有效的内镜下评估食管黏膜情况的方法。 Dellon等〔19〕研究者发现EoE患者治疗前后EREFS评分差异具有统计学意义，治疗有应答〔嗜酸粒细胞计数<15个/高倍视野(HPF)〕及无应答患者间评分差异也具有统计学意义，提示该评分还可以用于评估治疗应答情况，但在预测临床及病理活动准确性方面尚存在争议。

1.2新型内镜技术及超声内镜下表现 i-SCAN 是近年来新型的内镜技术，采用虚拟染色技术对图片进行光学后强化及加工染色处理，具有表面增强(SE)、轮廓凸显(CE)及光学后处理(TE)三种模式，可对黏膜表面起伏结构、黏膜表面微结构边界、病变表现黏膜纹理和微血管结构进行较好观察。Gregory等〔20〕采用高清i-SCAN模式，在EoE患者食管中可观察到纵向裂隙(91.0%)、水肿(77.8%)、食管环(73.3%)、白色渗出(26.6%)及食管狭窄(5.0%)，其诊断EoE的敏感性和特异性分别为97.62%(95%CI87.43%～99.94%)和89.58%(95%CI83.40%～94.05%)，诊断准确率可达92.47%，显著优于白光下观察。

超声内镜(EUS)检查可发现EoE 患者食管纵行肌收缩功能受损，导致患者出现吞咽困难〔21〕。Yamabe等〔22〕使用EUS对EoE患者的食管壁进行观察，发现食管壁环周各层组织变厚，黏膜下层和固有肌层尤其明显，该处黏膜病理可见嗜酸粒细胞超过20个/HPF，对患者进行激素治疗后，临床症状及内镜下表现均改善，EUS发现食管黏膜层厚减小，所以他们认为超声内镜可用于评估EoE患者的治疗效果并避免多次取活检。但是Tomomatsu等〔23〕对10例EoE患者行EUS检查时，发现只有1例患者出现食管壁增厚，所以该表现并不是普遍现象，EUS在诊断EoE中的价值并不确切，尚需更大规模的临床研究去验证。

Dellon等〔24〕临床医生发现对EoE患者的食管黏膜取活检时能感受到食管组织僵硬，用活检钳牵拉时有抵抗感，他们把这种现象定义为食管牵拉征，前瞻性研究表明其敏感性和特异性分别为76%和98%，阳性预测值及阴性预测值分别为97%和86%，虽然应用这个现象做出诊断时可能具有主观个体差异性，但对于诊断及治疗效果的判断具有较高特异性。

2 组织病理学诊断

单纯内镜下表现并不能确诊EoE，其他疾病例如淋巴细胞性食管炎患者可出现吞咽困难，内镜下也可见食管环，但食管黏膜组织活检可见大量淋巴细胞，所以有必要对有症状及内镜下表现异常的患者取食管黏膜组织活检进行病理学诊断〔25〕。由于EoE患者食管黏膜中嗜酸粒细胞呈斑块分布，所以有必要对疑诊患者在多点取活检以提高诊断的准确性。EoE患者食管近端1/3及远端1/3嗜酸粒细胞数量相对多〔26〕，故现行临床实践建议从食管近端及远端取活检以减少与其他疾病的混淆，但理想的活检块数尚无定论。 Gonsalves等〔27〕研究显示取1块组织活检病理诊断的敏感性仅为55%，而取5块组织活检诊断的敏感性可达100%，Nielsen等〔28〕研究者认为从食管近端和远端取4块活检组织与6块活检组织的敏感性差别不大。ACG指南〔29〕建议在食管至少2个不同的位点各取2～4块活检标本，欧洲指南〔30〕推荐至少取6块活检组织，尤其是内镜下表现异常的食管黏膜，为除外嗜酸粒细胞性胃肠炎，需同时在十二指肠和胃黏膜取活检。

目前各指南均推荐病理学诊断标准为HE染色组织切片中嗜酸粒细胞计数≥15个/HPF，这一界值标准敏感性达100%，特异性达96%〔31〕。但该诊断标准存在主观个体差异，且不同的显微镜设备可能有不同的高倍视野，所以，病理诊断同时报告嗜酸粒细胞密度(eos/mm2)及计数(eos/HPF)对临床诊断更有帮助〔29，30〕。但仅嗜酸粒细胞增多不足以诊断EoE〔32〕，其他组织学异常表现可能有：嗜酸粒细胞微脓肿(≥4个嗜酸粒细胞群)、上皮层嗜酸粒细胞浸润、细胞外嗜酸粒细胞颗粒沉积、基底层细胞增生、钉突延长、上皮固有层纤维化等〔33〕(图2)，其他表现还有炎症细胞增多，包括淋巴细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞〔34〕。

图2 EoE患者食管组织HE染色切片内可见大量上皮内嗜酸粒细胞及基底细胞增生、水肿及微小脓肿(×400)

3 EoE的诊断标准及诊断中面临的问题

2013年ACG临床指南及2017年欧洲指南提出EoE的诊断标准〔29，30〕，需兼顾临床与病理：有反流相关的症状；食管活检组织中可见以嗜酸粒细胞为主的炎症，嗜酸粒细胞计数≥15个/HPF；食管黏膜嗜酸粒细胞在质子泵抑制剂(PPI)试验治疗后持续存在；除外导致嗜酸粒细胞增多的其他疾病，如GERD、嗜酸粒细胞性胃肠炎、质子泵抑制剂敏感的食管嗜酸粒细胞增多(PPI-REE)、克罗恩病、感染、结缔组织病、乳糜泻、高嗜酸粒细胞综合征、贲门失弛缓症、寄生虫及真菌感染、药物反应等；饮食剔除及局部使用糖皮质激素有效。

对EoE患者的鉴别诊断重点需要除外GERD及PPI-REE。ACG指南〔29〕推荐以PPIs试验性治疗为核心的鉴别诊断流程：对于有EoE症状的疑诊患者经过内镜下取活检仍难以确诊的，予PPIs 20～40 mg 每天口服2次，连续8 w，期间动态监测胃镜及组织学改善情况，如果嗜酸粒细胞持续存在且症状无改善，可确诊EoE；如果症状缓解、嗜酸粒细胞减少，可能诊断PPI-REE或伴嗜酸粒细胞增多的GERD。

对PPIs治疗有应答的食管嗜酸粒细胞增多患者称为PPI-REE，目前在临床表现、内镜下表现、组织病理学、基因标志物等方面均难以作出鉴别诊断，有观点认为PPI-REE可能是EoE的亚型〔5，35〕。日本学者Jiao等〔36〕的研究结果与上相似，但他们发现两者唯一显著不同的是，EoE患者同时患哮喘(36.4% vs 2.6%)及食物过敏(27.3% vs 0%)的比例明显高于PPI-REE患者(均P<0.05)。

目前诊断EoE过程中面临的最大挑战是GERD，这两种疾病临床表现有很多重叠的地方，且GERD异常酸反流可增加食管上皮内渗透性，过敏原通过扩张的食管黏膜上皮诱发嗜酸细胞炎症，所以临床中对PPI治疗反应差的患者可能存在GERD与EoE并存的情况，而动态pH监测不能完全区分两者〔37〕。Mueller 等〔38〕发现EoE患者较GERD患者食管鳞状上皮组织中更常见到嗜酸粒细胞脱颗粒现象，这个特征可有助于区分两者〔39〕，但尚无明显的标记物或染色位点鉴别两者。

4 总 结

EOE称为“食管的哮喘”，是一种过敏反应介导的以嗜酸粒细胞浸润及食管功能障碍为特征的慢性炎症性疾病，患者会出现食管功能障碍的症状，如吞咽困难、食物嵌塞、胸痛或烧心等，并且食管嗜酸粒细胞≥ 15个/HPF，同时除外其他嗜酸粒细胞升高的情况。但是，诊断EoE仍然面临很多困难，无法通过单一的临床表现、内镜下表现及病理学特征进行确诊。在临床中，EoE与GERD及PPI-REE的临床表现相似，鉴别具有一定困难，需要通过内镜识别EoE的典型表现，并且在至少2个部位取到足够数量的食管组织，病理科医生对嗜酸粒细胞最高值的计数可能会因为观察不同的高倍视野或使用不同的显微镜而有差别，实际工作中应意识到这些诊断过程中可能出现的问题，避免误诊、缩短确诊时间从而使患者尽快得到治疗。近年来关于EoE的研究进展迅速，未来有希望出现新的诊断技术从而改变EoE的诊疗模式。在亚洲对该病研究相对较少，虽然病例报道逐渐增加，但仍需进一步加强大规模的、全国范围内的研究。

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