不同镇痛模式对乳腺癌患者术后疼痛程度的影响

郎宏杰，林素凤

(杭州市余杭区妇幼保健院麻醉科，浙江 杭州 311100)

乳腺癌是位于乳腺上皮组织的一类肿瘤，多发于女性。2012年，世界卫生组织(World Health Organization，WHO)指出全世界乳腺癌病例数为170万例，死亡病例数为52万例。北京市35～59岁适龄妇女筛查结果发现乳腺癌患病率为42.2/10万[1]。2015年，我国新增病例数为26万例，死亡病例数为7万例。2017年，我国癌症数据报告指出，乳腺癌为城市女性中发生率最高的恶性肿瘤，呈增长趋势。在临床中，乳腺癌的治疗以乳腺癌根治术为主，辅以化疗、放疗等方式。行乳腺癌根治术后，由于组织损伤患者会存在急性疼痛症状，疼痛属于生理应激源，若不及时给予有效地干预则会影响神经-内分泌系统，降低乳腺癌患者的免疫功能[2]，不利于患者术后康复。目前，乳腺癌患者术后镇痛的方式分为静脉镇痛、神经阻滞和局部浸润等。Desmond等[3]的文献研究发现，术后镇痛会影响乳腺癌患者的免疫功能，提高患者术后并发症比例，促进肿瘤细胞的转移和恶化。本研究分析3种镇痛模式对乳腺癌根治术患者术后疼痛和免疫功能的影响，旨在为乳腺癌的术后镇痛治疗提供依据。

1资料与方法

1.1一般资料

随机选取杭州市余杭区妇幼保健院2016年1月至2017年1月择期行乳腺癌根治术的患者共120例，纳入标准：①诊断标准参考《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》[4]的标准；②美国麻醉协会(American Society of Anesthesiologists，ASA)分级为Ⅰ～Ⅱ级；③无手术禁忌症；④签订知情同意书，符合医学伦理委员会的批准。排除标准：①认知功能障碍，无法评估疼痛程度者；②肝肾功能异常、代谢系统疾病、心血管疾病和贫血者；③既往应用化疗治疗者；④对研究药物过敏者；⑤存在由其他因素引发的慢性疼痛、神经阻滞后发生感染者和胸部术史者。将患者随机分为3组：A组40例，年龄29～67(55.85±12.63)岁；B组40例，年龄27～69(56.73±13.88)岁；C组40例，年龄28～67(55.39±13.21)岁。3组患者的一般资料比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。

1.2镇痛方法

3组均给予全身麻醉，A组：术后给予罗哌卡因切口浸润镇痛。在切口下行穿刺并安置套管，取出针芯，将2个释放导管置于腋下和胸壁切口边界固定，连接缓释泵，将0.3%的罗哌卡因(国药准字H20113381)加入泵中，在手术结束即用药，释放速率5mL/h持续48h。在手术结束前静脉注射5mg地塞米松(国药准字H42021492)。B组：给予吗啡静脉自控镇痛。术后连接自控泵，将40mg吗啡(国药准字H21021995)、5mg氟哌利多(国药准字H11020578)与生理盐水配置成100mL溶液，加入镇痛泵，锁定时间15min，维持剂量2mL/h，冲击剂量0.5mL。C组：给予罗哌卡因胸部神经阻滞。经超声扫描在前锯肌和第3肋交界处穿刺，待回抽没有回血可注射20mL浓度0.375%罗哌卡因。退针后超声探查胸小肌和胸大肌的交界处，缓慢进针，注射10mL同浓度罗哌卡因。

1.3观察指标

①疼痛程度：3组患者于术后不同时间段(术后3h、6h、12h和24h)，参照视觉模拟评分法评价疼痛程度，分值为0～10分，0分表示无痛，10分表示剧烈疼痛；②免疫功能：在术前和术后1d分别抽取患者的清晨空腹静脉血，测定3组患者的 T 淋巴细胞(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)和自然杀伤细胞(natural killer cell，NK)水平。

1.4统计学方法

2结果

2.1各组患者术后疼痛程度

在术后3h、6h、12h和24h，C组患者疼痛评分均显著低于A组和B组(均P<0.05)，A组和B组各时间段疼痛评分比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

组别例数(n)3h6h12h24hA组404.17±0.69*3.88±0.51*3.35±0.41*2.86±0.40*B组404.09±0.63*3.65±0.50*3.19±0.56*2.60±0.38*C组401.63±0.83 1.80±0.74 1.01±0.50 0.71±0.48 F10.129.9314.2414.76P0.000.000.000.00

注：与C组同时间段相比，*P<0.05。

2.2各组患者手术前后的免疫功能

术前3组患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和NK水平比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。术后B组患者 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和NK水平均显著低于术前(均P<0.05)；术后，A组和C组 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和NK水平和术前均无统计学意义(均P>0.05)。术后，A组和C组 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和NK水平均显著高于B组(均P<0.05)，A组和C组术后 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和NK水平比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表2。

表2 各组患者手术前后的免疫功能

3讨论

3.1不同镇痛方式对免疫功能的影响

在乳腺癌患者病灶微环境中免疫因子转化生长因子-βmRNA的表达增强，肿瘤微环境为抗瘤免疫抑制态[5]。现代医学研究已证实，在肿瘤微环境中的免疫系统能发挥免疫监视功能，识别和清除机体中的异常增生细胞，预防肿瘤形成和病情进展[6]。Zuckerman等[7]的文献研究发现，免疫系统能清除并重塑乳腺癌患者的肿瘤细胞，调节细胞的生物活性，机体免疫功能的高低影响患者术后的存活率和复发率。因此，在乳腺癌根治术后应尽量维持患者的免疫功能。在抗肿瘤免疫中，T淋巴细胞和NK细胞是主要的效应细胞，两者反映了肿瘤患者机体的免疫功能。T淋巴细胞包含CD4+和CD8+，CD4+能识别并杀伤肿瘤细胞，促进NK细胞活化；CD8+能降低抗体水平，CD4+/CD8+下调表示患者免疫应答不足。CD3+为T淋巴细胞标志物，能反映患者整体免疫水平。肿瘤细胞会释放免疫抑制因子，抑制 CD4+细胞、NK细胞的增殖，降低免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用。

多数学者认为镇痛药类型与乳腺癌患者的免疫功能相关。凌晨等[8]的研究表明，行地佐辛静脉自控镇痛后，乳腺癌患者术后的NK细胞水平高于行芬太尼镇痛组，复发率低于行芬太尼镇痛组。部分学者认为麻醉方式与免疫功能相关，吕鹏龙[9]的文献研究发现，行全身麻醉联合硬膜外麻醉后，乳腺癌患者术后的CD4+/CD8+显著高于单纯全身麻醉组。以往对乳腺癌患者镇痛方式与免疫功能的研究较少，本文分析在临床中常用的切口浸润、静脉自控和神经阻滞3种镇痛方式对乳腺癌患者免疫功能的影响。在本研究中，术后，A组和C组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和NK水平均显著高于B组(均P<0.05)，A组和C组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和NK水平比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，由此可见，应用罗哌卡因切口浸润镇痛和胸部神经阻滞对乳腺癌患者机体免疫功能的损害程度较小，没有免疫抑制作用，有助于术后患者免疫功能的恢复。分析该结果可能与镇痛药的类型和镇痛方式均相关。在镇痛方式方面，切口浸润镇痛使镇痛药集中于手术局部，血药浓度低，对机体免疫功能的影响较少。胸部神经阻滞会抑制手术应激刺激诱发的神经-内分泌系统兴奋，降低免疫抑制，提高乳腺癌患者CD4+的分化速率，提高NK细胞的活性。在镇痛药类型方面，罗哌卡因属于酰胺类局麻药，虽然体外动物试验发现大剂量罗哌卡因会引发免疫抑制[10]，但其镇痛剂量的安全性较高，这与Ezhevskaya 等[11]的研究中罗哌卡因对脊柱手术患者应激反应和免疫功能的影响相符。另外，给予镇痛浓度的罗哌卡因能明显降低机体中特定基因的表达量，阻碍乳腺癌细胞系(michigan cancer foundation-7，MCF-7)的增殖能力，降低癌细胞转移的风险性[12-13]。本研究中，静脉自控镇痛中所用的药物为吗啡和氟哌利多，其中吗啡存在引发小鼠淋巴细胞突变的风险性，免疫抑制作用较高，能降低NK细胞活性，阻碍单核细胞的分化[14]。

3.2不同镇痛方式的镇痛效果

在本研究的结果中，在术后3h、6h、12h和24h ，C组患者疼痛评分均显著低于A组和B组(均P<0.05)，A组和B组疼痛评分比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，提示应用胸部神经阻滞的镇痛效果优于罗哌卡因切口浸润和静脉自控，能有效减轻乳腺癌患者术后静息状态下疼痛程度，这与Nasr等[15]的研究结果相符。由于胸神经的深度偏高，无可触及的骨标志物，乳腺癌患者的传统神经阻滞镇痛可能会引发气胸，但是在本研究中采用超声引导下行穿刺注药，在穿刺过程中以平面内技术保证进针路径的实时监控，不但能降低对患者肺泡和其他组织的损伤，保证该镇痛模式的安全性，而且能提高操作的便捷性[16]。

综上所述，罗哌卡因切口浸润镇痛和胸部神经阻滞方式对乳腺癌机体免疫功能的损害程度较小，有助于术后患者免疫功能的恢复。

[参考文献]

[1]李蔓,韩历丽,高倩.2011年北京市适龄妇女乳腺癌筛查结果分析[J].中国妇幼健康研究,2014,25(1):40-42.

[2]Kolstad A M,Rodriguiz R M,Kim C J,etal.Effect of pain management on immunization efficacy in mice[J].J Am Assoc Lab Anim Sci,2012,51(4):448-457.

[3]Desmond F,McCormack J,Mulligan N,etal.Effect of anaesthetic technique on immune cell infiltration in breast cancer: a follow-up pilot analysis of a prospective, rand￣omised, investigator-masked study[J].Anticancer Res,2015,35(3):1311-1319.

[4]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2015版)[J]. 中国癌症杂志, 2015,25(9):692-754.

[5]崔刚,张娜娜,阎艳,等.乳腺癌局部微环境中免疫相关细胞因子mRNA表达状态及临床病理意义[J].中国妇幼健康研究,2016,27(10):1207-1209.

[6]Quan L,Gong Z,Yao S,etal.Cytokine and cytokine receptor genes of the adaptive immune response are differentially associated with breast cancer risk in American women of African and European ancestry[J].Int J Cancer, 2014, 134(6): 1408-1421.

[7]Zuckerman N S,Yu H,Simons D L,etal.Altered local and systemic immune profiles underlie lymph node metastasis in breast cancer patients[J].Int J Cancer,2013,132(11):2537-2547.

[8]凌晨,胡旭东,张利国,等. 乳腺癌根治术患者术后不同镇痛方式对细胞免疫功能及炎症介质的影响[J]. 广东医学2015,36(4):551-553.

[9]吕鹏龙.不同麻醉及镇痛方法对乳腺癌手术患者细胞免疫功能及激素水平影响[D].呼和浩特:内蒙古大学,2014.

[10]Brown J N,Ortiz G M,Angel T E,etal.Morphine produces immunosuppressive effects in nonhuman primates at the proteomic and cellular levels[J].Mol Cell Proteomics,2012,11(9): 605-618.

[11]Ezhevskaya A A,Mlyavykh S G,Anderson D G.Effects of continuous epidural anesthesia and postoperative epidural analgesia on pain management and stress response in patients undergoing major spinal surgery[J].Spine,2013,38(15):1324-1330.

[12]夏明,王少华,童建华,等.不同浓度罗哌卡因对乳腺癌MCF-7细胞增殖和细胞周期的作用研究[J].临床麻醉学杂志,2016,32(7):680-683.

[13]Noh E M,Chung E Y,Youn H J,etal.Cis-guggulsterone inhibits the IKK/NF-κB pathway, whereas trans-guggulsterone inhibits MAPK/AP-1 in MCF-7 breast cancer cells: guggulsterone regulates MMP-9 expression in an isomer-specific manner[J].Int J Mol Med,2013,31(2):393-399.

[14]辜晓岚,李彭依,顾连兵.地佐辛与芬太尼术后镇痛时妇科恶性肿瘤患者细胞免疫功能的比较[J].中华麻醉学杂志,2015,35(11):1293-1295.

[15]Nasr M W,Habre S B,Jabbour H,etal.A randomized controlled trial of postoperative pain control after subpectoral breast augmentation using intercostal nerve block versus bupivacaine pectoralis major infiltration: a pilot study[J].J Plast Reconstr Aesthet Surg,2015,68(4):e83-e84.

[16]Bashandy G M,Abbas D N.Pectoral nerves Ⅰ and Ⅱblocks in multimodal analgesia for breast cancer surgery: a randomized clinical trial[J].Reg Anesth Pain Med,2015,40(1):68-74.