大动脉粥样硬化性脑梗死的复发与阿司匹林抵抗的相关危险因素分析

朱方方 钱伟东

蚌埠医学院1第二附属医院神经内科（安徽蚌埠233040），2第一附属医院神经内科（安徽蚌埠233000）

目前脑梗死是我国脑血管疾病中最主要和最常见的一种疾病，该病易复发且致残性很高，严重影响人们的生存质量，其治疗方法有多种，其中保守治疗中的抗血小板治疗是目前最有循证医学证据的防治措施，而阿司匹林（aspirin，ASP）则是现阶段最常使用的抗血小板聚集药物，但临床上有一部分脑梗死患者规律使用ASP抗血小板聚集，仍然再次发生脑血栓，这一现象与阿司匹林抵抗（aspirin resistance，AR）有关［1］。本研究旨在通过血栓弹力图（thrombelastogram，TEG）检测大动脉粥样硬化脑梗死患者AR的发生情况，探讨AR对大动脉粥样硬化性脑梗死复发的影响及AR产生的危险因素，为脑梗死的预防及复发治疗提供个体化方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 入组标准选择2015年6月至2016年12月住院的大动脉粥样硬化性脑梗死患者，共161例（男88例，女73例），年龄（65.45±10.29）岁。选入标准：（1）均符合全国第四届脑血管病学术会议诊断标准，并经头颅CT或MRI证实；（2）100×109g/L＜血小板计数 ＜300×109g/L；（3）均无ASP使用禁忌；（4）均无使用其他抗血小板聚集、抗凝及影响ASP代谢的药物；（5）均无活动性出血、恶性肿瘤、血液病、风湿病、严重心脏疾病、严重肝肾功能异常、近期手术史等；（6）患者均接受宣传教育，有良好依从性，均记录一般情况、既往史、家族史、生活习惯、血细胞分析、生化指标。

1.1.2 随访方法入组均口服ASP（拜耳公司）300 mg，每晚1次，1周后用TEG检测血小板抑制率，分为阿司匹林敏感（aspirin sensitivity，AS）组和AR组，跟踪至少6个月，以再次出现新发脑梗死、脑出血、心肌梗死、动脉血栓、死亡等停止随访；院外均继续口服ASP 100 mg，每晚1次，均控制不良因素；根据有无脑梗死复发分为复发组和非复发组。

1.1.3 复发标准（1）在原有神经系统缺损症状、体征好转或消失的基础上，再次出现同侧或对侧新发神经系统缺损症状、体征；包括随访中因脑梗死复发死亡患者；（2）脑CT或MRI提示新鲜梗死灶（同侧或对侧）；（3）排除短暂性脑缺血发作、同一部位的脑梗死、进展性脑卒中。

1.2 研究方法入组1周后抽肘静脉血送检，操作按TEG规定执行。花生四烯酸（arachidonic acid，AA）途径血小板抑制率＞50%，为AS；AA途径血小板抑制率＜50%，为AR。

1.3 统计学方法应用SPSS 17.0软件。计量资料用均数±标准差表示，两组间比较采用独立样本t检验；计数资料用百分比表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。多因素分析：用Logistic多元逐步回归分析，单因素分析：计算比值比（OR）及95%可信区间（95%CI）和P值。

2 结果

共161例入组，其中AS 106例、AR 55例，AR的发生率为34.2%；共64例复发脑梗死，其中AS组复发18例、AR组复发46例，无死亡病例。

2.1 复发组与非复发组AR的发生率比较复发组患者AR发生率（46/64，71.9%）显著高于非复发组（9/97，9.3%），差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 AR组与AS组脑梗死复发率比较AR组脑梗死复发率（46/55，83.6%）明显高于AS组（18/106，17.0%），差异具有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 复发组与非复发组临床相关指标的比较年龄、糖尿病、TC、Hcy、Apo-a在两组之间比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 复发组与非复发组临床相关指标的比较Tab.1 Comparison of clinical indexes between recurrent group and non-recurrent group ±s

表1 复发组与非复发组临床相关指标的比较Tab.1 Comparison of clinical indexes between recurrent group and non-recurrent group ±s

注：△为校正值

2.4 复发组中AR与AS临床相关指标的比较糖尿病、LDL-C和Hs-CRP在两组间分布不同（P＜0.05），其余指标在两组间尚无差异。见表2。

2.5 AR危险因素的Logistic回归分析结果年龄、性别、高血压病、糖尿病、Hs-CRP、TC是AR的危险因素。年龄每增加1岁，AR的发生风险提高1.073倍；男性AR的发生风险是女性的0.061倍；高血压病患者发生AR的概率是无高血压病的166.141倍；糖尿病患者AR的发生风险是无糖尿病的0.03倍；高TC及Hs-CRP均会增加AR的发生风险。见表3。

3 讨论

世界卒中组织权威报告：平均每6秒左右就有一人死于脑梗死，每年约有600万人死于脑梗死。研究表明：大动脉粥样硬化性脑梗死有更高的发病率和病死率，合理规律使用ASP能明显降低复发及死亡。但临床普遍存在AR，部分患者即使规律口服ASP仍然继续发生各种血栓性事件，这一现象已经被越来越多的临床医生重视，这也是未来亟待解决的临床难题。

表2 复发组中AR与AS临床相关指标的比较Tab.2 Comparison of clinical indexes between AR and AS in recurrent group ±s

表2 复发组中AR与AS临床相关指标的比较Tab.2 Comparison of clinical indexes between AR and AS in recurrent group ±s

表3 AR危险因素的Logistic回归分析结果Tab.3 Logistic regression analysis of risk factors of AR

早在1993年，GROTEMEYER等［2］就已经证明了AR的存在。目前学术界已认可AR的存在具有普遍性，但受种族、入组标准、实验室检测方法、药物剂量及剂型、患者依从性、受教育程度、基础疾病、饮食、不良习惯等影响，AR的发生率亦不同，波动在5%～61%之间［3］。虽然研究者得出的AR发生率不同，但均提示AR已不容小觑。本文对161例入组患者进行研究，发现AR在大动脉粥样硬化性脑梗死患者中普遍存在，AR对脑梗死复发有直接影响，本研究得出AR发生率可达34.16%，这与前人研究结果是一致的；本研究还表明AR患者脑梗死复发的概率大于AS患者，且两者之间有明显不同，表明AR患者比AS患者更容易再发脑梗死，需积极调整抗血小板药物改善AR，这对已经出现AR，但尚未出现脑梗死复发的患者有重要帮助；本文还得出脑梗死复发患者AR的发生率高于AS，且受糖尿病、年龄、脂代谢的影响，提示控制好血糖、血脂可以改善AR，改善脑梗死预后。本文还得出，年龄、糖尿病、TC、Apo-a、Hcy对大动脉粥样硬化性脑梗死的复发有重要影响，而性别、高血压病、Hs-CRP、TG、LDL-C、Apo-b、冠心病对脑梗死的复发无明显影响。这与既往文献［4-5］得出高血压病、性别、吸烟、用药依从性是脑梗死复发的危险指标结论不同，原因可能是，本研究样本量偏小及随访观察期偏短，未发现脑梗死复发的其他危险因素，若积累更多的样本资料和对未发生脑梗死复发的患者继续跟踪随访，也许会有更多的发现。

已有国内外多名学者研究AR，但AR产生的原因及发生机制尚未完全弄清楚，这对AR防治产生了消极影响。KIM等［6］指出AR与糖尿病、高龄、ASP剂量不足等多种因素有关。学者［7-9］在研究中指出AR经常能够在依从性差的个体中被发现；还指出与非糖尿病患者相比AR更容易出现在糖尿病患者上；得出AR与体质指数、空腹血糖、糖化血红蛋白呈正相关。这与本研究结论具有一致性：伴有糖尿病的大动脉粥样硬化性脑梗死患者发生AR的风险高于无糖尿病患者。CAI等［10］指出AR还受生活方式、遗传因素、基础疾病、药物相互作用、ASP剂量等影响。本研究对复发组中AR和AS相关指标进行t检验时得出糖尿病、LDL-C和Hs-CRP是AR的危险因素；在对161例研究对象进行AR的危险因素Logistic分析时发现年龄、性别、糖尿病、高血压病、Hs-CRP、TC均是AR产生的危险因素；这两者结局有所差别，可能是因为在做单因素t检验分析时样本量小、且并未考虑其他混杂因素的影响，而多因素逻辑分析时样本量相对较大、且考虑到了其他因素的影响，从准确性上来说Logistic分析更具有可信度。当然，AR产生的具体危险因素，仍需要更大量的样本数据来验证。除此之外，本研究并未对AR的发病机制展开探讨，这将在以后的研究中进一步探讨。

本研究还发现，复发组Hcy水平显著超过了非复发组，二者有明显差异。多名研究者得出高Hcy血症参与并促进了动脉粥样硬化，在大动脉粥样硬化性脑梗死中高Hcy血症有着更高的发生率，但本研究Logistic分析时并未发现高Hcy血症与AR有关系，这与陈雅洁等［11］研究得出的AR和高Hcy血症有关有一定差别，该研究尚未明确高Hcy血症致使AR发生的机制，推测可能系Hcy在代谢过程中产生了大量的氧自由基、过氧化物等有害物质，最终使血管内皮细胞功能损伤，血小板的黏附加速血栓形成所致。而本研究虽然发现Hcy是大动脉粥样硬化性脑梗死复发的危险因素，但逻辑分析时并未能得出这样的结论：Hcy会增加AR发生的风险。这可能是因为本研究样本量偏少和本试验方法的局限性，还需要多中心大样本研究，这将在以后的研究中得到改善。

目前AR尚无完全有效的治疗手段，AR防治仍然是需要迫切解决的难题。IKEDA等［12］指出：缺血性脑血管病患者在口服ASP联合应用其他抗血小板聚集药物时，所带来的总收益并不高于单用ASP。GEEGANAGE等［13］在一项荟萃分析时得出不同结论：与ASP单药相比，联合双抗更能减低卒中、心肌梗死、死亡事件的风险。中国学者［14］对ASP联合氯吡格雷双抗及ASP单药治疗非致残性的急性脑血管事件的高危人群研究：联合应用ASP及氯吡格雷双抗治疗在降低脑卒中复发的风险方面超过了ASP单药治疗，并且未见严重的脏器出血等并发症。苏微微等［15］亦在研究中指出联合应用ASP氯吡格雷可以改善AR。以上资料提示双抗治疗对AR改善有帮助，能降低脑梗死复发风险。脑血管疾病指南循证医学证据的观点：ASP在低剂量下可有效控制血小板的聚集。亦有试验数据支持，在体内低于325 mg的ASP可以使血小板抑制率达到满意状态；而MARDIKAR等［16］体外试验数据表明，ASP在剂量达到325～1 300 mg时抗血小板聚集的效果才能达到最佳。有部分声音认为提高ASP剂量能够增强抗血小板聚集，改善AR。另有研究［17-18］得出，在伴有糖尿病的脑梗死患者当中，增加ASP单次给药剂量及服用次数可提高对血小板的抑制率，可以明显改善AR。而另有一部分学者并不同意此观点，认为无原则的增加剂量并不能有效改善ASP对血小板的抑制，同时还可能增加不良反应。因此不能单纯的增加剂量来改善AR，而是更换其他方法减少AR。如选择单用及联用其他途径的抗血小板聚集药物，如单用氯吡格雷或者噻氯匹定，可以延缓动脉粥样硬化、减低AR发生率；还可以尝试新型抗血小板聚集药物，如西洛他唑、普拉格雷等［19］。HAN等［20］指出联用西洛他唑、氯吡格雷和ASP这三种抗血小板药物的疗效明显优于氯吡格雷和ASP联用，这三联药物联用时可以明显降低支架术后患者血栓事件的发生。

综上，大动脉粥样硬化性脑梗死中普遍存在AR，AR明显增加了脑梗死复发风险，因此，对于大动脉粥样硬化性脑梗死患者，尤其伴有多种基础疾病及不良因素时，利用TEG检测血小板抑制率可以及早发现AR，及早对AR采取干预措施，因人用药，这对预防已经出现AR但尚未脑梗死复发的患者有重要意义。

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