多学科视角探索现代中药创制新模式<br/>——浙江中医药大学中药制剂室学术思想概述

多学科视角探索现代中药创制新模式
——浙江中医药大学中药制剂室学术思想概述

2018-05-10浙江中医药大学中药制剂实验室

世界科学技术-中医药现代化 2018年2期

浙江中医药大学中药制剂实验室以国家中医药管理局重点学科“中药药剂学”及国家中医药管理局三级实验室、浙江省重中之重学科“中药学学科”为依托，围绕学科前沿，以中医药行业需求为导向，以中药药剂学为核心，综合运用中药炮制学、中药化学、生物药剂学、药物动力学、高分子材料学及中药药理学等多个学科的理论和方法，在中药新剂型与新技术、中药新型递药系统及靶向制剂与中药体内过程三个方向开展高水平基础研究与应用基础研究。实验室学术带头人为李范珠教授。

一、学术研究概况

1.研究思路

本实验室以传承、弘扬中医药事业，推动中药制剂现代化，创制现代中药制剂为目标，将中药药剂学与相关学科进行多学科交叉融合，提升研究能力和水平；以自主知识产权产品、行业标准与实用技术为导向，推进科研成果的转化。在承担的14项国家自然科学基金研究工作中不断融入新思想、新思路和新理念，并将科研成果与现代中药制剂研发相结合；同时，在研究中提出新方法和新模式，构建新型、高效、特色化的现代中药制剂研究平台。

2.研究方法和研究模式

2.1 建立脑靶向递药系统构建新策略

采用中药低共熔物为吸收促进剂，开辟了从中药中寻找高效低毒的混合吸收促进剂的新思路；同时以脂质纳米粒作为脑靶向载体，构建了新型脑靶向递药系统；以脑微透析技术为核心，建立了脑药动学“Brain-Microdialysis/Pharmackinetices（B-MD/PK）”实验方法，将药动学研究从传统的以血液（血药浓度）为研究对象推进到细胞外液（如脑脊液、组织液等），开创了脑靶向递药系统构建新策略（图1）。

2.2 建立中药靶向递药系统评价新方法

以“血液/脑部”同步微透析技术、“血液/肾脏”同步微透析技术、“血液/皮肤“同步微透析技术、“血液/关节腔”同步微透析技术，构建了与中药药理作用特点相符合的中药肾脏靶向递药系统、关节腔靶向递药系统及经皮递药系统评价新方法，为中药靶向递药系统的开发提供了重要的研究方法。

2.3 建立中药体内过程研究新模式

国内外首次建立微透析（MD）在线结合仪器分析、分析化学、电生理学及细胞分子生物学等学科技术的组合微透析技术平台，实现了同步多靶点跟踪中药复方有效成分体内动态变化及其相应的药理效应，从而建立了中药体内过程研究新模式（图3）。

图1 脑靶向递药系统构建新策略及脑微透析技术

图2 肾脏、关节腔、皮肤微透析技术

图3 组合微透析技术

二、科研团队及职称条件

目前，本实验室成员20人人，其中教授3人，副教授2人，研究员2人，讲师7人；其中有博士学位12人，45岁以下学术骨干7人，约占总数35%，实验室的中青年学术带头人和骨干已经形成。团队成员中有高层次创新人才培养人员1名、新世纪优秀人才培养人员1名、浙江省“新世纪151人才工程”重点资助培养人员1名、浙江省“新世纪151人才工程”第三层次培养人员1名、浙江省高校优秀留学归国人员称号获得者1名、浙江省优秀科技工作者称号获得者1名、浙江省高等学校教学名师称号获得者1名。研究团队涉及中药学、药理学、中药药剂等多学科邻域，学科交叉，学术梯队完整合理，长期合作，有较好的团结协助精神，研究基础扎实，经验丰富。

三、实验室条件及机制

实验室现有工作用房300m2，固定资产逾400万，分为3个研究室：中药新剂型及新技术研究室、中药靶向制剂研究室及中药体内过程研究室。本实验室为国家中药管理局中药制剂三级实验室，浙江省中药制剂工程研究中心。实验室配备了电感耦合等离子体质谱仪、超高效液相色谱、马尔文激光粒度测定仪、微透析仪、高效液相色谱、BECKMAN超速离心机、粒度仪、冷冻干燥机、超低温冰箱、高压匀质机等先进的实验仪器设备，为实验室中药新剂型与新技术的顺利研究提供了可靠的硬件保障。实验室所在单位设有专门的药学科研平台、专门细胞培养室、分子医学研究所、分析测试中心，践行实验平台开放共享原则，为项目的顺利进行提供了可靠的硬件保障，常用仪器设备包括：蛋白质谱仪、核磁共振仪、酶联免疫仪、流式细胞仪、分光光度仪、低氧细胞培养箱、倒置（荧光）显微镜、激光共聚焦显微镜、液相色谱联用质谱仪、凝胶成像系统、Western Blot整套装置等设备，且配备有专职高水平技术人员提供服务，为实验室中药靶向制剂研究相关部分的顺利开展提供了可靠的硬件保障。同时，项目组所在单位设有专门的实验动物中心和中药炮制中心，为实验室中药体内过程研究及中药药材鉴定等相关部分的顺利开展提供了可靠的硬件保障（图4）。实验室建立了设施先进、功能齐全、管理规范的开放共享平台，所有仪器设备及技术平台对国内外所有研究机构、高校以及大型企业全面开放，为中药药剂学及相关学科的教学和科学研究提供了强有力的平台支撑。

四、主要研究方向

1.中药新型递药系统及靶向制剂研究

新型递药系统对提高药物全身或局部作用、减少不良反应、改善药物体内药动学行为，获得最佳治疗效果具有重大的临床应用价值和广阔发展前景。目前本实验室主要致力于中药脑靶向递药系统、经皮递药系统、肾脏靶向递药系统研究，构建了神经毒素纳米粒、三氧化二砷介孔硅脂质纳米粒等中药脑靶向递药系统，为中药脑靶向递送及脑胶质瘤的治疗提供高效防治新策略；构建了雷公藤多苷纳米粒、大黄酸及大黄酸/甘草酸脂质纳米粒等肾脏靶向递药系统，为高效、特异的慢性肾脏疾病的治疗提供了新策略，并为有效发挥中药多成分协同治疗作用提供新思路和新方法、新策略；以传递体技术为核心，构建了盐酸青藤碱、三七皂苷、马钱子碱等中药经皮递药系统，为类风湿性关节炎、闭合性软组织损伤等疾病的防治以及皮肤护理提供了新策略；研制了神经毒素微针透皮贴剂，进一步推动了动物药经皮给药的发展（图5）。

图4 中药制剂实验室部分仪器展示

图5 中药新型递药系统及靶向制剂研究

图6 中药新剂型与新技术研究

2.中药新剂型与新技术研究

面向行业需求，采用新辅料及新工艺，应用新技术，发展新剂型，是创制现代中药制剂的核心内容。本实验室采用微球制备技术、微丸制备技术、微乳及纳米乳制备技术等新技术，进行了中药缓释微球、中药微丸、中药亚微乳制剂研究及产品开发。深入研究了川芎嗪壳聚糖微球、生血微丸、水飞蓟宾葡甲胺缓释组合微丸、银杏酮酯缓释微丸、大黄素结肠定位微丸、葛根素生物黏附微球、水飞蓟宾过饱和自微乳、冰片鸭胆子油纳米乳等新型中药制剂（图6）。

图7 四逆汤组方原理及其体内过程研究

3.中药体内过程研究

阐明中药（复方）提取物、有效部位、有效成分的体内过程，特别是其体内代谢方式和代谢产物，对阐明中药药效物质基础及作用机制，推动现代中药制剂的开发具有重要意义。本实验室基于组合微透析技术，构建了中药体内过程研究新模式，研究了四逆汤（颗粒）主要活性成分大鼠体内过程，阐释了四逆汤中乌头类生物碱大鼠体内吸收、代谢与其药效和毒性之间的关系，为进一步开发四逆汤新制剂奠定了基础（图7）。结合代谢组学研究了四逆汤干预大鼠异丙肾上腺素心肌损伤模型的量效关系与组方配伍规律，借助现代科技手段以独特的视角阐释了四逆汤作用机制。同时,研究了丹参酮IIA促地高辛经体外胎盘屏障转运研究、茵陈蒿汤利胆退黄物质基础、当归补血汤对肾缺血再灌注损伤的保护作用。

五、科研成果及国内外技术交流与合作

自实验室成立以来，已完成国家自然科学基金、浙江省自然科学基金等近20项科研项目。近五年已在各级杂志发表论文116篇，其中高质量SCI论文29篇；团队成员担任《Int J Pharm》、《Pharm Res》、《ActaPharmacol Sin》、《Urology》、《Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis》等SCI杂志评审专家；担任《药学学报》、《中国药学杂志》、《中草药》、《世界科学技术——中医药现代化》、《中国现代应用药学杂志》、《中成药》等杂志编委，出版专著6部；荣获各类科技奖励9项；授权发明专利11项。

实验室多年来一直注重与国内同行的交流，与上海中医药大学、浙江大学、第二军医大学等高等学府建立了良好的合作关系。同时，实验室也不忘加强与海外现进机构的合作，如美国明尼苏达州大学、美国哈佛大学、日本香川大学等。

实验室（图8）积极承办及参与相关国内外学术会议，开展国内外相关学术交流。承办了第十一届全国青年药学工作者最新科研成果交流会、参加了2015-2017各年浙江省药物制剂大会、长三角现代中药创制及其重点关键技术论坛，参加第一届亚洲阿登制药技术研讨会、北京“World Congress of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences”、2003-2017年中国药学年会、2017年美国SAPA年会，世界中医药联合会中药制剂国际研讨会、国际药物制剂论坛等国内外学术会议百余人次。聘请国内外相关领域的专家、学者到实验室讲学20余人次；派遣实验室研究人员赴国内外相关科研院所讲学进修7人次。