病理解读：宫颈癌筛查与细胞病理学诊断——小世界大乾坤系列之（二十八）

□ 李香菊

2017年葛兰素史克研发的二价宫颈癌疫苗和默沙东研发的四价宫颈癌疫苗先后获批进入我国市场。大家高兴庆幸同时又难免有些疑惑：都打了疫苗了，还需要做宫颈癌筛查吗？回答是肯定的：打了宫颈癌疫苗仍然要做宫颈癌筛查。本文就来聊一聊宫颈癌筛查和宫颈细胞病理学诊断。

截至目前，宫颈癌筛查是全球肿瘤防治方面最成功的范例。宫颈癌筛查应用以来，自二十世纪七十年代始，很多国家宫颈癌发病率和死亡率都呈下降趋势。在已经建立完善的宫颈癌筛查体系的美国、英国、瑞典等国，宫颈癌发病率和死亡率更是显著下降。因宫颈癌病因明确、有明确的癌前病变、从癌前病变发展至宫颈癌需要10年左右或更长时间，是最有希望通过筛查和各种综合防治措施战胜甚至消灭的一种恶性肿瘤。目前宫颈癌发病率在世界女性恶性肿瘤中仍居第四位，每年新发病例仍有约53万例，其中约有27万人因宫颈癌死亡。而发展中国家发病率和死亡率均显著高于发达国家，有报道显示，宫颈癌发病和死亡病例85%在发展中国家，其中一个重要的原因就是发展中国家宫颈癌筛查工作不完善、未能形成规范的宫颈癌筛查体系。我国一直重视宫颈癌筛查，也已取得了令人瞩目的成效，宫颈癌发病率在二十世纪七八十年代曾一度降至世界中等水平，但因我国人口基数大、地域发展不平衡以及人们生活行为方式改变等，近年来我国宫颈癌发病率和死亡率又呈上升趋势。

目前主要的宫颈癌筛查方法有宫颈细胞病理学检查和人乳头瘤病毒（HPV）检测，而醋酸溶液染色后肉眼观察（VIA）和复方碘液染色后肉眼观察（VILI）因成本低、易于掌握也被WHO推荐作为经济不发达地区的筛查方法。本文主要介绍前两者。说宫颈细胞病理学检查首先要谈宫颈涂片，其制片方法有传统巴氏涂片法和液基细胞检测（LCT），后者也称为薄层细胞检测（TCT）。传统巴氏涂片法是由Papanicolaou（巴氏）于1941年开创的，是采用木制刮板从被检者子宫颈刮取细胞直接在玻片上涂片用95%乙醇固定并行巴氏染色及细胞病理学诊断的方法。LCT或TCT则是用特制的宫颈刷于子宫颈取材，刷取的细胞立即置于专门的细胞保存液中，几乎能够保留宫颈刷上的全部细胞，然后由微电脑芯片控制的液基薄层制片机制备匀薄涂片。TCT（或LCT）制片使得宫颈细胞一直处于液体中，涂片匀薄，并可去除血液黏液等影响阅片的因素，细胞结构清晰、易于观察，目前已成为宫颈癌筛查首选的制片方法。HPV检测法是针对病因学的筛查方法。2008年，德国科学家Harald zur Hausen发现HPV是导致宫颈癌的病因，并因此获得了诺贝尔奖。目前我们已经知道HPV有200多种亚型，大约有40种与生殖道感染有关，其中16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66和69 亚型14型高危型HPV的持续感染可以导致宫颈癌的发生，几乎全部（99.7%）的宫颈癌与HPV感染有关；特别是HPV16和18亚型的持续感染与75%宫颈癌的发生有密切关系。在我国，这两个亚型导致的宫颈癌更是高达85%。因此，目前广泛应用的宫颈癌疫苗都是对这两个亚型的二价苗（Cervix）或者包括这两个亚型的多价苗（Gardasil四价苗和九价苗）。由上述介绍可知，这些HPV疫苗并不能预防所有导致宫颈癌的HPV亚型，因此注射疫苗后宫颈癌筛查仍然是必要的。

宫颈细胞病理学诊断最初采用巴氏五级法，即诊断结果分为5级：Ⅰ级（正常）、Ⅱ级（良性，又分为Ⅱa和Ⅱb，Ⅱb提示涂片中有异型细胞，需要复查）、Ⅲ级（可疑癌细胞或可疑恶性肿瘤细胞）、Ⅳ级（高度可疑癌细胞或高度恶性肿瘤细胞）和Ⅴ级（癌细胞或恶性肿瘤细胞）。巴氏五级诊断在最初的宫颈癌筛查中起到了很大作用，但在实际应用中逐渐发现其不足之处，比如不能很好地与组织病理学对应、不利于宫颈筛查后的管理等，于是1988年提出了更适于宫颈癌筛查现状的TBS（the Bethesda System）报告系统，并在使用中历经了不断完善和修订（1991年、2001年），使之更加适于宫颈细胞病理学诊断。目前应用的是2014年最新版的TBS报告系统，这一报告系统包括标本质量评估和具体的描述性诊断，根据细胞的形态特征分为未见上皮内病变和恶性细胞（NILM）、上皮细胞异常（包括不典型鳞状细胞或腺细胞、癌前病变和恶性肿瘤细胞）及其他（如45岁女性宫颈涂片中发现子宫内膜细胞等）。NILM中包括正常形态和感染（如霉菌感染等）、萎缩、化生等多种良性形态改变；上皮细胞异常包括鳞状细胞异常和腺细胞异常，前者包括非典型鳞状细胞（ASC，包括不能明确意义的非典型鳞状细胞ASCUS和不能除外高度病变的非典型鳞状细胞ASC-H）、鳞状上皮内病变或癌前病变（包括低度鳞状上皮内病变LSIL和高度鳞状上皮内病变HSIL）和鳞状细胞癌。腺细胞异常包括非典型腺细胞、原位癌和腺癌（包括宫颈管来源、子宫内膜来源和不确定来源）。其中LSIL与组织病理学诊断CINⅠ（宫颈上皮内瘤变Ⅰ）大致对应，而HSIL则与CINⅡ和CINⅢ大致对应。鳞状细胞癌细胞单个散在或呈合胞体样排列，异型性明显，呈梭形、纤维形或奇异形状，胞浆致密，分化好者可见明显角化，核深染，大小不一，常见坏死或出血（图1，2）。宫颈管来源的腺癌细胞单个散在或呈成团分布，合胞体样聚集少见，核增大、多形，染色质分布不均，核膜不规则，可见巨大核仁，胞浆内有细小空泡，可见坏死。子宫内膜来源的腺癌细胞常为单个细胞或呈紧密排列的小团，与宫颈腺癌细胞相比，细胞较小，分界不清，核仁小或不清。此外，还可以见到小细胞癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤等恶性肿瘤细胞，但发生率很低。

图1 宫颈涂片中的鳞癌细胞

随着HPV检测在宫颈癌筛查中的应用以及宫颈癌疫苗的推广，将HPV检测单独作为筛查手段的呼声越来越高。但实际应用和大量文献报道显示，单独应用HPV检测筛查会因其特异性低而增加阴道镜转诊率，而宫颈细胞病理学检查虽对CINⅡ及以上病变的灵敏度低于HPV检测，但特异性高。因此，美国阴道镜检查和子宫颈病理学会（ASCCP）、美国癌症协会（ACS）和美国妇产科医师学会（ACOG）等组织发表的宫颈癌筛查指南仍推荐将HPV和宫颈细胞病理学联合检测作为30～65岁女性的首选筛查方法，认为可以同时增加宫颈癌筛查的灵敏度和特异度，并可将筛查间隔延长至5年。同时，HPV检测可作为细胞病理学诊断为ASCUS时的分流措施，利于患者的临床管理，并可降低筛查成本。

图2 宫颈涂片中的鳞癌细胞

宫颈细胞病理学检查、阴道镜检查和组织活检是诊断宫颈癌的“三阶梯”。筛查发现异常后，对于不同的细胞病理诊断和HPV检测结果都有相应的临床处理与治疗指南。一般来说，重复ASCUS或HPV检测阳性以及ASC-H及以上病变需做阴道镜检查及组织活检，如组织活检病理结果为CINⅡ及以上病变，则需相应的手术治疗。

目前国家两癌筛查等项目不断推出与完善，大众防癌意识也在增强，各种新型HPV检测方法和细胞病理学技术不断研发，我国自主研发的宫颈癌疫苗也在临床试验中，相信在不久的将来我国宫颈癌筛查防治工作将取得长足的进展。