丙硫氧嘧啶与甲巯咪唑对妊娠合并甲状腺功能亢进症患者肝功能、妊娠结局及新生儿甲状腺功能的影响

赖锦斌 邵 光 罗毅平

广东省妇幼保健院内科，广东广州 510012

据不完全统计妊娠合并甲亢的发病率占妊娠妇女的0.2%，其可对孕产妇、胎儿和新生儿产生不利影响[1-2]。妊娠合并甲亢的原因有一过性妊娠期甲亢、甲状腺刺激激素受体激活、毒性多发性结节甲状腺肿、Graves病等[3-4]。妊娠合并甲亢的母婴预后取决于甲状腺功能是否得到改善，临床上常用的抗甲状腺药物主要有丙基硫氧嘧啶和甲巯咪唑[5-6]。为此，我院开展PTU与MMI对妊娠合并甲亢患者肝功能、妊娠结局及新生儿甲状腺功能的影响研究，旨在改善母婴预后。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年1月～2017年1月我院收治的80例妊娠合并甲亢患者作为研究对象，以随机数字表法分为MMI组和PTU组，每组40例。参照中华医学会内分泌学分会制定的《中国甲状腺疾病诊治指南》中的相关诊断标准[7]，经诊断，入选研究对象均确诊为甲亢。本研究经我院伦理学委员为批准，患者知情同意。MMI组，年龄21～34岁，平均（28.7±3.3）岁；入组孕周7～20周，平均（17.1±1.8）周；甲状腺刺激激素受体激活10例，毒性多发性结节甲状腺肿7例，Graves病23例。PTU 组，年龄（21～34）岁，平均（28.4±3.7）岁；入组孕周8～20周，平均（17.3±1.8）周；甲状腺刺激激素受体激活9例，毒性多发性结节甲状腺肿8例，Graves病23例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准与排除标准

1.2.1 纳入标准 （1）具有完整病历；（2）知情且签署知情同意书；（3）近期未参与过临床研究者。

1.2.2 排除标准 （1）滋养细胞肿瘤、碘诱发甲亢、单发毒性腺瘤等原因导致甲亢；（2）放射性131碘、甲状腺切除术等治疗史者；（3）近期使用甲状腺激素、抗甲状腺药物治疗者；（4）合并其它内科合并症患者；（5）依从性差；（6）中途失访；（7）高龄产妇；（8）存在研究者认为不适宜纳入研究的情况。

1.3 研究方法

PTU组给予丙硫氧嘧啶片（Propylthiouracil Tablets，深圳市中联制药有限公司，H20023240）口服，初始剂量300mg/d，待甲亢症状缓解后结合相关检查逐步调整至最小维持剂量（50～100mg/d）；MMI组给予甲巯咪唑片（Thiamazole Tablets，天津天药药业股份有限公司，H12020700）口服，初始剂量30mg/d，待甲亢症状缓解后结合相关检查逐步调整至最小维持剂量（5～10mg/d）。

1.4 随访方法

通过B超密切检查胎儿甲状腺及胎儿发育情况，有必要时行脐血穿刺；跟踪孕产妇妊娠结局；观察研究对象血清总胆红素（TBIL）、血清丙氨酸转氨酶（ALT）、血清碱性磷酸酶（ALP）、天门冬氨酸转氨酶（AST）等药物性肝损伤血清生化指标。

新生儿娩出时取其足跟血液标本，采用电化学发光分析法测定其血清促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平；另于7d后取其外周静脉血，采用电化学发光分析法测定其血清TSH、总甲状腺素（total thyroxine，TT4）、甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）、游离甲状腺素（free thyroxin T4，FT4）水平；跟踪新生儿及婴儿发育情况至1周岁。

1.5 诊断标准

药物性肝损伤诊断标准：（1）BIL＞44μm/L；（2）ALT＞ 80U/L；（3）ALP＞ 300U/L。符合上述 3项中的1项或以上即可确诊为药物性肝损。药物性肝损伤发生率=（肝损伤病例/总病例）×100%[8]。新生儿甲状腺功能诊断参照杨锡强等编写的《儿科学（第6版）》中的相关诊断标准[9]。阿氏评分标准参照龚明霞等[10]研究者报道的方法。

1.6 统计学方法

采用统计学软件SPSS20.0版对数据进行统计分析，计量资料以（±s）表示，采用 t检验，计数资料以百分数（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线期和治疗后药物性肝损伤发生率比较

基线期，两组药物性肝损伤发生率基本相同，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，PTU组药物性肝损伤发生率显著高于MMI组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组基线期和治疗后药物性肝损伤发生率比较[n=40，n（%）]

2.2 两组妊娠结局比较

PTU组早产的发生率和阿氏评分与MMI组基本相同，差异无统计学意义（P＞0.05）；PTU组胎儿丢失的发生率显著低于MMI组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组妊娠结局比较（n=40）

2.3 两组新生儿甲状腺功能异常情况比较

PTU组新生儿（37例）存在暂时性原发性甲减5例、暂时性低T4血症3例、暂时性高TSH血症3例、暂时性继发性甲减2例、暂时性中枢性甲减1例，甲状腺功能异常发生率为37.83%（14/37）。MMI组新生儿（30例）存在暂时性原发性甲减4例、暂时性低T4血症3例、暂时性高TSH血症2例、暂时性继发性甲减2例，甲状腺功能异常发生率为36.66%（11/30）。两组新生儿甲状腺功能异常发生率基本相同，差异无统计学意义（χ2=0.543，P ＞0.05）。

3 讨论

从本研究结果（2.1）可见，PTU对药物性肝损伤发生率的影响显著高于MMI。应爱华等[11]研究组亦有过类似报道。至今，两种药物直接致肝毒性的代谢产物尚未明确，但已知两种药物至肝损伤与机体的异质性反应有关[12]。在临床的行进中，本文得出下述经验：肝功能在1～2N（亚临床肝损伤）者，多数可自行恢复至正常，不需停药处理；而ALT＞200U/L或TBIL＞66μmol/L，并存在明显肝炎症状，则需予以停药处理。

从本研究结果（2.2）可见，本研究给药方案下PTU对胎儿丢失的发生率的影响显著低于MMI。PTU组，2例胎儿丢失的原因为胎儿经超声检查发现先天畸形，引产终止妊娠；1例胎儿丢失的原因为胎儿经超声检查发现甲状腺肿、心衰、水肿，引产终止妊娠。MMI组，10例胎儿丢失的原因为胎儿经超声检查发现先天畸形，引产终止妊娠；1例胎儿丢失的原因为胎儿经超声检查发现死胎，引产终止妊娠；1例胎儿丢失的原因为经超声检查发现甲状腺肿、心衰、水肿，引产终止妊娠。李琳等[13]研究者亦有过类似报道，其指出孕早期服用甲巯咪唑是导致新生儿先天畸形增加的危险因素之一。与此同时，母体甲亢未治疗或未得到有效治疗亦可导致胎儿先天性畸形的发生风险增高[14]。从本研究结果（2.2）可见，本研究两种给药方案对早产的发生率和阿氏评分的影响差异无统计学意义，且均控制得较为理想。有必要说明妊娠合并甲亢是早产、新生儿体格发育不全的重要危险因素[15-16]。

从本研究结果（2.3）可见，新生儿甲状腺功能异常具有多种多样性，均为暂时性类型；本研究两种给药方案对新生儿甲状腺功能异常发生率的影响无统计学意义，且均具有较大影响。本研究两种给药方案与新生儿甲状腺功能异常如何可能尚未明确。本文依据相关研究资料[17-19]，推测本组5例暂时性高TSH血症是由于母体促甲状腺激素受体抗体通过胎盘进入胎儿体内而造成；本组9例暂时性原发性甲减和4例暂时性继发性甲减是由于抗甲状腺药物通过胎盘进入胎儿体内，抑制胎儿甲状腺激素的合成和释放而造成；7例暂时性低T4血症和1例暂时性中枢性甲减是由于孕晚期时T4通过胎盘进入胎儿体内，抑制胎儿下丘脑-垂体-甲状腺轴成熟和分泌功能而造成。新近研究发现，新生儿暂时性甲减可对其智力发育产生长久性的消极影响[20]。目前，对于上述问题并无具体、可行的指南。本文认为，本研究两种给药方案对控制新生儿甲状腺功能异常均未能达到理想效果。为此，稍后研究应着重降低疗法对新生儿甲状腺功能的不良影响，以期争取新生儿健康发育。

综上所述，妊娠合并甲亢可对孕产妇、胎儿和新生儿产生不利影响，改善孕产妇甲状腺功能可改善母婴预后，在临床以达成共识。PTU和MMI均为治疗甲亢的常用药物，PTU肝毒性强，MMI致胎儿先天畸形风险高。建议PTU作为首选药物，在患者药物性肝损伤严重时替换MMI，配合严密的临床检查，以期改善母婴预后。

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