血栓弹力图在颅脑损伤患者凝血障碍检查中的应用

尉小聪 仝海波

创伤性颅脑损伤（traumatic brain injury，TBI）是人类面临的重大公共健康问题。TBI后抗凝与促凝平衡机制紊乱导致的凝血功能障碍严重影响患者的预后，其住院死亡率高达50%[1]。凝血机制非常复杂，一直是临床上研究的热点。传统的凝血功能检查不能全面反映TBI后复杂的凝血功能障碍[2]。血栓弹力图（thromboelastography，TEG）是能综合反映凝血启动、血凝块形成及纤维蛋白溶解过程的全血试验，目前已经被 《严重创伤出血和凝血病处理欧洲指南（第四版）》推荐用于凝血功能的早期或连续性常规监测[3-4]。本研究在轻、重2组TBI患者同时行TEG和常规凝血功能检查，探讨2组TBI患者凝血功能障碍的差异性，同时比较2种检查方法的相关性。

资料与方法

一、一般资料

1.临床资料：选取山西医科大学附属大医院神经外科自2017年2月至11月收治的TBI患者60例，其中男性43例，女性17例；年龄19～71岁，平均年龄（41.92±7.31）岁；根据入院GCS评分分为重型组 （GCS≤8分，38例）和轻型组 （GCS>8分，22例）。重型组：男性27例，女性11例；年龄19～69岁，平均（39.77±6.42）岁；致伤原因：车祸外伤 23例，高处坠落伤9例，重物砸伤6例。轻型组：男性16 例，女性 6 例；年龄 22～71 岁，平均（43.26±7.14）岁；致伤原因：车祸外伤13例，高处坠落伤6例，重物砸伤3例。选择同期本院健康体检者16例为对照组，男性9例，女性7例，年龄27～71岁，平均（46.22±11.15）岁。

2.纳入标准：（1）年龄 18～75 岁；（2）伤后 24 h内入院；（3）CT 等检查证实为 TBI；（4）入院肝肾功能等各项指标无明显异常。

3.排除标准：（1）先天性凝血功能障碍者；（2）肝功能原发性损害者；（3）长期酗酒者；（4）发病前6个月内服用阿司匹林、氯吡格雷、利伐沙班等抗凝药者；（5）既往病史中接受过凝血酶或抗凝血酶治疗者。

二、研究方法

所有患者均于入院后采集血标本，于本院检验科行常规凝血检查检测凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、 纤 维 蛋 白 原 浓 度（fibrinogen，Fib）和血小板计数（platelet count，PLT），同时于本院输血科经由5 000 series型血栓弹力图仪（Haemoscope公司，美国）行TEG各指标检测，包括反应时间R、凝血块形成时间K、凝血块形成速率α和最大振幅MA。

三、统计学分析

采用SPSS18.0软件进行统计分析，常规凝血检查及TEG各指标以均数±标准差（±s）表示，比较采用单因素方差分析，其中两两比较采用LSD-t检验，TEG各项参数与常规凝血检查各项参数的多元正态分布采用Pearson相关性分析，以Ρ＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、3组患者常规凝血检查指标的比较

PT与Fib检查中，3组组间比较均有差异；随患者GCS评分降低，PT呈增加趋势，重型组高于轻型组与对照组，轻型组患者PT高于对照组；随患者GCS评分降低，Fib呈减少趋势，重型组低于轻型组与对照组，轻型组患者Fib低于对照组；差异均具有统计学意义（P＜0.05）。APTT与 PLT检查中，3组 APTT差异不明显，PLT随患者GCS评分降低有减少趋势，但差异均无统计学意义（P＞0.05）；其中重型组患者APTT高于轻型组与对照组，重型组与轻型组患者PLT均低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。详细信息见表1。

表1 3组患者的常规凝血功能指标对比（±s）

表1 3组患者的常规凝血功能指标对比（±s）

与对照组比较，aΡ＜0.05；与轻型组比较，bΡ＜0.05；PT：凝血酶原时间；APTT：活化部分凝血活酶时间；Fib：纤维蛋白原浓度；PLT：血小板计数

组别 PT（s） APTT（s） Fib（g/L） PLT（×109/L）对照组 11.69±1.08 28.05±4.91 3.30±0.52 218.67±74.77轻型组 12.64±0.92a 22.70±2.50 2.61±1.23a 194.87±72.03a重型组 13.63±1.95ab 29.05±5.35ab 2.14±1.20ab 190.46±71.56a F值 18.363 0.860 11.891 1.411 Ρ 值 ＜0.001 0.375 0.001 0.239

二、3组患者TEG各指标的比较

随患者TBI程度加重，GCS评分降低，对照组、轻型组和重型组之间的TEG参数表现为R值呈逐渐缩短的趋势，K值呈逐渐延长的趋势，α角和MA值呈逐渐缩小的趋势，除轻型组与对照组的K值比较差异无统计学意义（Ρ＞0.05），其余参数各组比较差异均有统计学意义（Ρ＜0.05）。详细信息见表2。

表2 3组患者的的血栓弹力图指标对比（±s）

表2 3组患者的的血栓弹力图指标对比（±s）

与对照组比较，aΡ＜0.05；与轻型组比较，bΡ＜0.05；R：反应时间；K：凝血块形成时间；α：凝血块形成速率；MA：最大振幅

凝血指标 R值（min） K值（min） α角（°） MA值（mm）对照组 5.35±1.06 1.65±0.37 67.22±4.04 63.71±6.73轻型组 4.92±0.69a 1.85±0.37 65.20±3.97a 59.11±3.94a重型组 4.01±1.75ab 3.44±3.15ab 57.02±16.44ab 56.01±13.55ab F值 12.016 8.591 9.831 6.290 Ρ值 0.001 0.004 0.002 0.014

三、TEG与常规凝血检测的相关分析

图1 血栓弹力图与常规凝血检测的相关性分析

Pearson相关分析结果显示：R值与 PT、APTT呈正相关 （r=0.230，Ρ=0.047；r=0.297，Ρ=0.010）；K值与 Fib 呈显著负相关 （r=-0.483，Ρ＜0.01）；α 角与Fib 呈显著正相关 （r=0.516，Ρ＜0.01）；MA 值与 PLT呈显著正相关（r=0.497，Ρ＜0.01）。 详细信息见图1。

讨 论

创伤后凝血功能障碍（trauma-induced coagulopathy，TIC）在 TBI早期即可发生，组织因子（tissue factor，TF）的大量释放、血小板功能及数量的变化、纤维蛋白原及凝血因子的消耗、血管内皮损伤及炎症反应的相互作用均可在一定程度上导致TIC的发生，表明TIC是由TBI后一连串复杂的病理生理机制打破出血与凝血机制之间的动态平衡所导致的凝血功能紊乱[5]。

对TBI患者进行常规凝血检查和TEG各项参数检测分析，发现凝血功能障碍与TBI的严重程度存在关联，凝血功能异常表现为PT升高，Fib、PLT降低，R值缩短，K值延长，α角缩小，MA值变窄，TBI病情越重，GCS评分越低，凝血功能障碍会越早出现、程度会愈加严重，特别严重情况下会发生弥散性血管内凝血。脑组织血管内皮和星形胶质细胞含有大量凝血活酶，当头部受到外力作用时，冲击力对脑血管产生剪切力致使脑血管损伤产生脑内血肿，脑组织的加减速运动可造成脑挫伤，脑挫裂伤和脑内血肿周围区域的脑细胞水肿、微血管破裂和炎症反应共同导致血脑屏障破坏，进而致使大量的TF短时间内释放入血，与活化Ⅶ因子结合，激活外源性凝血过程[6]。TF和活化Ⅶ因子形成的TF-FⅦa因子复合物不仅可以激活Ⅹ因子启动外源性凝血过程，还可以激活内源性凝血过程中的Ⅸ因子生成FⅨa，使内源性和外源性凝血过程相互联系起来，引起级联反应，形成正反馈效应，最终激活大量凝血酶原形成凝血酶，交联纤维蛋白，导致机体的高凝状态[7]。Lustenberger等[8]的研究表明受伤至出现凝血障碍的时间间隔与受伤的严重程度成反比，说明脑部受伤越严重，脑细胞水肿、微血管破裂和炎症反应就愈加严重，血脑屏障破坏越多，短时间内释放入血的凝血因子愈多，发生的凝血功能障碍愈严重。

本研究中，组间APTT变化不明显，差异无统计学意义。APTT着重于反映内源性凝血过程，TBI发生时血脑屏障受到破坏，暴露的TF启动外源性凝血系统，暴露的胶原等异物启动内源性凝血系统，内外源性凝血途径相互联系促进，但临床发现先天性缺乏FⅫ和胶原的患者并没有出血症状，则说明上述凝血激活物在人体生理性止凝血机制中并非必需，其所参加的激活内源性凝血途径的表面接触可能并不是体内生理性凝血启动的关键。综上，外源性凝血途径是引起TBI后凝血功能障碍的重要机制，TF是TBI后凝血反应途径的启动物。

常规凝血功能检查着重于从 PT、APTT、PLT、Fib等指标反映凝血过程，忽略了血小板和血细胞所参与的血凝块形成的二期止血过程，其不能全面反映复杂的凝血与纤溶机制，TEG是在全血中进行的试验，能动态、完整地反映参与从凝血启动、血凝块形成及纤维蛋白溶解过程中所有物质的综合功能状态，从而更好地评估凝血酶生成能力、血凝块形成动力学和形成后的稳定性等信息[9]。TEG参数中，R值为全血注入仪器至凝血开始启动的时间，反映凝血因子的功能；K值为凝血启动到血凝块达到一定的坚固性所需时间，α角代表纤维蛋白和凝血块生成的速度，二者主要受Fib水平的影响；MA值为血栓最大幅度，反映PLT相互联结后最终产生的血凝块的最大强度，该值与血小板的功能和数目相关[10]。本研究证实，R值与APTT、PT呈正相关，α角与Fib呈正相关，K值与Fib呈负相关，MA值与PLT呈正相关，说明TEG与常规凝血检查存在一定的相关性；TBI患者随着病情加重，PLT呈逐渐减少趋势，但组间比较差异无统计学意义，而3组间MA值对比差异有统计学意义。说明血小板数目异常与功能异常均可在一定程度上导致凝血功能障碍，其中血小板功能异常占主要作用。研究表明，TBI后促凝与抗凝机制发生紊乱之前就可能出现严重的血小板功能障碍，表现为花生四烯酸活化血小板的能力降低[11]。TBI后血管损伤和血脑屏障破坏促使血小板和血管内皮接触以激活血小板，同时血小板内的磷脂酶A2也被激活，释放的花生四烯酸在环加氧酶作用下成为前列腺素G2和H2，并进一步在血烷栓合成酶的催化下生成血栓烷 A2（thromboxane A2，TXA2）。 TXA2不仅可收缩血管，还可通过降低血小板内环磷腺苷浓度正反馈的促进血小板聚集。此外，前列腺素G2可在前列环素合成酶的催化下生成为前列环素（prostacyclin，PGI2），PGI2能提高环磷腺苷浓度，舒张血管并抑制血小板聚集。生理状况下，体内PGI2与TXA2含量保持相对平衡，而不使血小板发生聚集[12]。这表明TBI后打破PGI2与TXA2的动态平衡使血小板聚集功能障碍可能是TIC的一个独特因素。

在本研究中，TBI患者传统凝血功能检查PT正常占55.00%，延长占45.00%；APTT正常占63.33%，延长占6.67%，缩短占30.00%。TEG检查显示，R值正常者占55.00%，缩短即高凝患者占41.67%，延长即低凝患者占3.33%。检测机制不同导致传统凝血功能检查和TEG结果有所差异。传统凝血功能检查需将全血分离后，再分别检测血浆中的内外源性凝血因子，但APTT、PT不能反映全部凝血酶的产生[13]。TEG中的R值是凝血启动过程的综合反映，比常规凝血检查更加准确可靠。2例重型TBI患者TEG检查表现为低凝状态。TBI后启动凝血系统的同时，体内纤溶系统常常也被激活，血管损伤和血脑屏障的破坏不仅使TF释放入血，也使组织型纤溶酶原激活物释放入血，同时在敏感底物纤维蛋白（原）的作用下，纤溶酶原被活化为纤溶酶，激活纤溶系统[14-15]。在纤溶酶的溶解作用下，纤维蛋白（原）被降解为可溶性低分子肽，通常不再凝固，其中部分还具有抗凝作用。此外纤溶酶特异性较低，可一定程度上降解FⅡ、FⅤ、FⅧ、FⅩ、FⅫ等凝血因子。TBI后凝血因子的大量消耗分解和低分子肽的抗凝作用可导致机体低凝状态，产生出血倾向[16]。

TEG中的R值全面监控参与内外源性凝血过程中的所有凝血因子，相比于常规凝血检测单个指标意义更大，增高或降低可反映机体高凝和低凝两种不同的凝血功能障碍，进而指导止血药或抗纤溶药的使用。常规凝血检查指标着重于监测血小板计数，而忽略了血小板功能所参与的凝血级联反应，TEG中的MA值可同时反映血小板数量、质量及功能的状态，为临床提供更为丰富的信息[17]。综上所述，TEG相对于常规凝血检查存在优势，通过对TBI后凝血功能障碍程度进行评价并区分凝血功能障碍类型，可间接判断病情严重程度。TEG检测结果可以有效指导血液制品的输注和止血药的应用，尤其是对于凝血因子、血小板的早期输注有特殊指导价值，便于早期诊断、及时治疗，缩短患者凝血功能障碍的恢复时间，有利于提高患者生存率。

TEG与常规凝血检测存在着很强的相关性，在临床工作中可将TEG与常规凝血功能检查相结合，动态监测TBI患者凝血功能，相互补充验证，才能全面准确的评估患者的凝血状态，对TBI患者的治疗具有重要指导意义。总之，TBI患者在创伤早期普遍存在凝血功能紊乱，传统检查及TEG各指标对于预后及病情轻重的判断都具有重要价值。

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