类风湿性关节炎与干眼的相关性研究*

丁 宁，高卫萍

南京中医药大学，江苏 南京 210046

干眼又称角结膜干燥症，是指任何原因引起的泪液质或量异常，或动力学异常导致的泪膜稳定性下降，并伴有眼部不适和(或)眼表组织损害为特征的多种疾病的总称[1]。干眼是目前最常见的眼表疾病之一，在全球范围内呈逐渐上升趋势。

类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种由关节及关节组织的非感染性慢性炎症所致，以对称性、慢性、进行性多关节炎为主要表现的自身免疫性疾病，属中医学“尪痹”“历节”等范畴，传统观念认为该病主要与外感和内伤等因素有关[2]。此病好发于女性且累及多器官脏器，眼部受累为RA的常见表现之一。为探讨RA继发性干眼眼表损害的临床特点，寻求诊断RA相关性干眼的有利方法和手段，提高其防治效果，对RA患者进行眼部检查，以分析病程、年龄、实验室指标、中医证型与干眼的相关性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 资料来源于南京中医药大学附属医院江苏省中医院风湿免疫科2015年12月至2016年8月确诊为RA的住院患者，共46例92只眼，确诊为干眼患者共42例84只眼，其中男9例18眼，女33例66眼，男女比例为3∶11；平均年龄(56.10±10.65)岁；平均病程(10.87±9.45)年。所有受试者均接受干眼症状询问及相关检查。

1.2 诊断标准

1.2.1 干眼诊断标准 参照《干眼临床诊疗专家共识(2013 年)》[3]：1)有干燥感、异物感、烧灼感、疲劳感、不适感、视力波动等主观症状之一和泪膜破裂时间(BUT)≤5 s或泪液分泌时间(SIT)(无表面麻醉)≤5 mm/5 min可诊断干眼；2)有干燥感、异物感、烧灼感、疲劳感、不适感、视力波动等主观症状之一和5s＜BUT≤10s或5mm/5min＜SIT(无表面麻醉)≤10 mm/5 min；同时伴有角结膜荧光素染色(FL)阳性者可诊断为干眼。

1.2.2 RA诊断标准 西医诊断符合《美国、欧盟2010类风湿关节炎分类标准》[4]，中医辨证标准参照《中医病证诊断疗效标准》[5]拟定，包括：风湿痹阻证、寒湿痹阻证、痰瘀痹阻证、气血两虚证、肝肾亏虚证。

1.3 纳入标准 纳入：1)符合上述干眼诊断标准和RA诊断及辨证分型标准者；2)年龄18～81岁者；3)眼部未使用其他药物治疗，或使用其他药物治疗但已停药2周以上者；4)知情同意者。

1.4 排除标准 排除：1)患有其他眼部疾病，如泪道阻塞、泪囊炎，角、结膜其他病变，严重沙眼，结膜瘢痕化者；2)眼科手术后6个月内；3)长期佩戴隐形眼镜史者；4)合并心、脑血管等多器官脏器及造血系统等严重原发性疾病、精神病、其他自身免疫疾病者；5)妊娠或哺乳期妇女；6)怀疑或确有药物滥用病史者。

1.5 观察指标

1.5.1 中医临床症状分级量化评分 参照《中药新药临床研究指导原则》[6]将临床症状进行评分。主症：眼干涩：无为0分，偶有干涩2分，常干涩不爽4分，干涩难忍6分。次症：1)异物感：无为0分，轻微异物感1分，异物感明显2分，异物感难忍3分；2)视物疲劳：无为0分，视物易疲劳1分，视物持续时间明显缩短2分，视物难睁3分；3)眼红：无为0分，偶有眼红1分，眼持续红2分，眼持续红赤3分；4)烧灼感：无为0分，轻微烧灼感1分，烧灼感明显2分，烧灼感难忍3分；5)视力波动：无为0分，视力波动时有时无1分，视力波动频繁2分，视力波动持续3分。

1.5.2 角膜病变程度测定 FL测定：将市售荧光素钠试纸(天津晶明新技术开发有限公司生产)滴1滴0.1 mL生理盐水后均匀涂抹下眼睑，瞬目后观察角膜荧光素染色情况。将角膜病变面积划分4等份，每等份再分为0～3分：0分无染色，1分少许点状染色，2分介于1分和3分两者之间较多点状染色，3分块状染色。将各等份分数相加，共为12分。

1.5.3 BUT测定 测定荧光素钠染色的泪膜形成第一个干燥斑时间，重复测3次，取平均值。

1.5.4 SIT测定 用市售泪液检测滤纸条(天津晶明新技术开发有限公司生产)，一端5 mm处折叠放入下睑外1/3结膜囊内，双眼正常闭合5分钟，从刻度处读取湿润长度。

1.5.5 RA相关实验室检查 血清抗核抗体谱包括抗SSA抗体、抗SSB抗体；类风湿因子(RF)及C反应蛋白(CRP)、血沉(ESR)的测定。

1.6 统计学方法 数据采用SPSS 21.0软件进行统计分析，计量资料以(±s)表示，2组间比较采用t检验，多组间比较采用方差分析，并进行线性相关分析，检验水准为α=0.05。

2 结果

2.1 RA继发性干眼与RA病程、年龄相关性分析 RA继发性干眼患者FL评分与病程呈正相关(r=0.353，P=0.000)，BUT、SIT 与病程呈负相关(r=-0.460，P=0.000；r=-2.17，P=0.006)，眼部症状评分与病程无相关性(r=0.910，P=0.910)。RA继发性干眼患者BUT与年龄呈负相关(r=-0.380，P=0.000)，眼部症状评分与年龄呈负相关(r=-0.195，P=0.014)，FL评分、SIT与年龄无线性相关(r=-0.138，P=0.084；r=-0.016，P=0.844)。

2.2 RA继发性干眼各指标与实验室各指标相关性 1)RA继发性干眼患者SIT、主观症状在抗SSA抗体阳性和抗SSA抗体阴性患者中存在显著差异(P＜0.05)，抗SSA抗体阳性患者较抗SSA抗体阴性患者SIT减少，症状较重，抗SSA抗体阳性患者眼部评分症状较抗SSA抗体阴性患者明显。FL、BUT在抗SSA抗体阳性和抗SSA抗体阴性患者中不存在显著差异(P＞0.05)。2)抗SSB抗体阳性患者较抗SSB抗体阴性患者SIT减少，症状较重，存在显著差异(P＜0.05)，FL评分、BUT、眼部症状评分在抗SSB抗体阳性和抗SSB抗体阴性患者中不存在显著差异(P＞0.05)。3)RF阳性患者FL评分较RF阴性患者高，症状较重，存在显著差异(P＜0.05)，BUT、SIT、眼部症状评分两者比较不存在显著差异(P＞0.05)。4)CRP阳性患者BUT较CRP阴性患者长，症状较轻，存在显著差异(P＜0.05)，FL、SIT、眼部症状评分两者比较不存在显著差异(P＞0.05)。5)ESR 阳性与阴性患者FL、BUT、SIT、主观症状比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表1—5。

表1 RA继发性干眼各指标与抗SSA抗体的相关性

表2 RA继发性干眼各指标与抗SSB抗体的相关性

表3 RA继发性干眼各指标与RF的相关性

表5 RA继发性干眼各指标与ESR的相关性

2.3 RA不同中医证型患者干眼分布情况 干眼患者42人84眼中风湿痹阻4例8眼，占9.5%；寒湿痹阻4例8眼占9.5%；湿热痹阻7例14眼占16.7%；痰瘀痹阻8例16眼占19.0%；气血两虚2例4眼占4.8%；肝肾亏虚17例34眼占40.5%，见图1。

图1 RA继发干眼患者中医证型分布

2.4 不同中医证型间RA继发干眼各指标情况 6种中医证型仅在BUT与眼部症状评分方面比较差异有统计学意义(P＜0.05)。风湿痹阻证患者BUT最长(F=3.327，P＜0.05)，肝肾亏虚证患者眼部症状评分最高(F=3.708，P＜0.05)，6种证型之间FL评分、SIT比较差异无统计学意义(P＞0.05)，见表6。

表6 RA不同中医证型患者干眼各指标比较

3 讨论

眼表细胞的改变、炎症反应、细胞凋亡、性激素水平降低及神经机能障碍与干眼的发生发展相关。目前认为非感染性的免疫相关性炎症是干眼发病机制中最关键的病理生理改变[7]。对于干眼分类国际尚无统一标准，目前主要按发病病因、发病机制等分类。美国国立眼科研究所1995年制定的干眼分类是目前国际上应用较多的分类方法[8]。即将干眼分为水液缺乏性干眼(ATD)和蒸发过强型干眼，其中ATD又分为Sjogren综合征(Sjogren′s syndrome，SS)和非 SS 的 ATD，RA 引起的干眼主要为ATD。

RA是临床上最常见的风湿免疫疾病之一，具有发病率、复发率和致残率高的特点。RA的发病主要是免疫介导的炎症损伤[9]。参加炎症反应免疫物质有淋巴细胞、巨噬细胞、多种细胞因子等，而免疫炎症反应是各类型干眼发病的共同机制[10-11]。RA干眼的发病机制也是由多种因素引起机体免疫功能异常，细胞和体液免疫反应异常而产生各种炎性介质，而泪腺组织炎症性和破坏性病变均受这些炎性介质影响，泪腺及眼表的炎症导致其上皮细胞损伤和凋亡，泪腺被淋巴细胞浸润导致局部导管和腺体上皮细胞增生，泪腺进一步退化萎缩、破坏，被纤维组织代替，因此丧失分泌功能，导致泪液中水样液及黏液的分泌减少，角膜上皮因此剥落，泪膜不稳定，以至发生干眼[12]。本研究显示RF阳性患者的角膜荧光染色严重程度高于RF阴性患者。抗SSA、SSB抗体对干燥综合征有较高的特异性，其中抗SSB抗体特异性高于抗SSA抗体，两种抗体可存在于原发性干燥综合征以外的结缔组织病中，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病等。有研究发现[13]，抗SSA阳性可能是提示难治性及预后较差的RA的一个指标。抗SSA、SSB抗体阳性患者泪流量较抗SSA、SSB抗体阴性患者少，抗SSA抗体阳性患者的主观症状较重，RA继发干眼患者病程越长干眼越严重。

RA干眼在中医学中并无记载，根据其临床表现将其归于中医眼科学“神水将枯症(外神水枯涩而不润莹)”范畴。《诸病源候论》曰：“夫五脏六腑皆有津液，通于目者为泪。”外感风热燥邪侵袭使得气血津液受损，热病余热未尽耗伤津液，湿热蕴脾气机不畅。五轮学说中白睛属肺，肺阴不足白睛失养，肝肾不足虚火上炎则阴津耗损均可使气血津液不能上荣于目，目失濡养而致干涩，泪液枯少。另一方面，津液在目化为神水，于眼外润泽为泪，于眼内充养为液，津液亏损则发为干眼。五脏六腑之精气还需经络沟通上下内外，可上养于目。干眼病因复杂，结合祖国医学之整体观念及辨证论治原则，笔者认为其病机与五脏六腑功能、气血津液、经络运行有关。干眼属“尪痹”并发症之一，故辨证与尪痹有相似之处。尪痹病因不外乎“正虚”“邪侵”“痰浊瘀血内生”[14]，正气不足包括人体精及气血津液等物质的不足以及脏腑功能的低下。因肝主筋，肾主骨，脾主肌肉，故在尪痹中主要表现为肝、脾、肾亏损。风寒湿热邪气侵袭关节、肌肉筋脉、阻滞经络为标，气血运行不畅而致“血停为瘀、湿凝为痰”，最终痰瘀互结，闭阻经络，使病情加重。本研究中RA继发干眼患者42例84眼根据全身和局部症状辨证分为6个证型(湿热痹阻证、痰瘀痹阻证、风湿痹阻证、寒湿痹阻证、气血两虚证、肝肾亏虚证)，其中RA干眼在肝肾亏虚证(40.5%)、痰瘀痹阻证(19.0%)、湿热痹阻(16.7%)中较常见，说明RA继发性干眼以本虚为主，虚实夹杂；而普通干眼虚实皆有，燥热偏盛。因此RA继发性干眼治疗需标本兼顾，不能按照普通干眼辨证治疗。风湿痹阻证患者的泪膜破裂时间最长，说明风湿痹阻证患者津伤不甚；患者眼部症状评分肝肾亏虚证最高。所以治疗的同时应兼顾肝肾亏虚证患者的眼表症状，以减轻患者痛苦。

因此对于RA患者，特别是病程长、相关实验室指标阳性、中医证型为肝肾亏虚证、痰瘀痹阻证、湿热痹阻证患者应常规进行眼表检查，以便做到早发现早治疗，以提高患者生活质量，防止形成严重干眼。同时在临床上发现严重干眼患者，要做相关血清学检查，考虑是否有RA存在，使治疗有针对性。

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