天然环酯肽Hikiamides A-C的全合成

傅东林，饶雪敏，徐进宜，谢唯佳，吴晓明*

（中国药科大学 1药物科学研究院；2药物化学教研室，南京210009）

糖尿病是一种以缺乏血糖控制为特征的疾病，并伴有严重的并发症，包括神经病变、肾炎、视网膜病变和动脉粥样硬化等［1－3］。糖尿病主要分为1型糖尿病、2型糖尿病及妊娠糖尿病，其中90%以上的为2型糖尿病（T2DM）。全世界约有2.46亿的T2DM患者，预计在未来20年内患病人口将高达3.8亿人，成为全球患病者最多的疾病之一［1，4－5］。

当前，临床治疗2型糖尿病的药物主要以下几种：①胰岛素及其衍生物；②胰岛素促泌剂磺脲类药物，主要有甲磺丁脲、格列本脲和格列美脲等药物；③胰岛素增敏剂，主要有双胍类和噻唑烷二酮类等药物；④α-糖苷酶抑制剂，主要有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇等药物［1］。其中，胰岛素增敏剂是治疗T2DM的主流药物，其中，噻唑烷二酮类药物（如罗格列酮和吡格列酮）是过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARγ）受体激动剂。PPARγ激动剂具有以下优点：①改善胰岛素敏感性；②调节脂肪细胞的细胞因子分泌；③维持细胞质量和胰岛素分泌能力；④降低高危T2DM患者的心血管病发病率和病死率［6］。临床研究发现T2DM患者服用吡格列酮超过1年，具有引起膀胱癌的风险。吡格列酮在2011年遭到了美国 FDA风险警示［1，7］，而T2DM患者需要长期服用药物，所以抗糖尿病药物的不良反应限制了上述药物的使用。因此开发新型不良反应小的PPARγ受体激动剂类胰岛素增敏剂，对于糖尿病的防治具有非常重要的意义。

2015年，日本富山县立大学的Yasuhiro Igarashi课题组，从腐烂木头的镰刀菌中分离出3个全新结构的环酯肽（Hikiamides A-C）（图 1）［8］。研究发现Hikiamides A-C能够激活PPARγ，具有诱导脂肪细胞分化的能力。当Hikiamides A-C浓度为2 mol／L时，其增强小鼠ST-13细胞RNA过表达能力是罗格列酮的5～13倍［8］。该研究表明Hikiamides A-C是一类潜在的结构全新的PPARγ激动剂先导化合物，可用于新型的PPARγ激动剂类胰岛素增敏剂的设计研究。

Figure 1 Structures of Hikiamides A-C

目前，环酯肽Hikiamides A-C主要依靠从镰刀菌培养液中提取分离，质量收率分别为2.3%、0.03%和0.45%［8］，难以满足药物开发的前期研究，而对Hikiamides A-C的全合成研究尚未见报道。本课题组对环酯肽Hikiamides A-C全合成工作进行研究，为对其进行进一步生物活性研究和结构修饰。

1 合成路线

环肽类化合物的合成难点，主要是关环位点的选择［9］：首先要避免有空间位阻的氨基酸残基参与关环反应［10－13］；其次由于酯化反应易导致产物结构消旋［14］，所以合成含有内酯结构的环肽类化合物时，关环位点一般也不选择内酯键的构建。关环位点的选择是本研究全合成路线设计的关键点，为了避免上述不利因素，本研究选择在S-2-羟基-4-甲基戊酸残基与L型缬氨酸残基之间关环。整体路线采用液相汇聚式的合成策略［14－15］：首先分别制备直链三肽片段（化合物5a／5b）和直链二肽片段（化合物8a／8b）；再将两片段肽链经缩合、催化氢化得到直链五肽（化合物9a／9b／9c）；最后，将直链五肽（化合物 9a／9b／9c）配制成极稀浓度的反应液［11］，用混合缩合剂（PyBop／HBTU）［16－17］关环得到目标产物Hikiamides A-C，具体方案如路线1～3所示。

Scheme 1 Synthesis of the linear tripeptide（compounds 5a／5b）

Scheme 2 Synthesis of the linear bipeptide（coumpouds8a／8b）

Scheme 3 Synthesis of Hikiamides A-C

2 实验部分

2.1 材 料

核磁共振光谱数据（1H NMR和13C NMR）用Bruker-AV-300型或Bruker-AV-500核磁共振仪测定；低分辨和高分辨率质谱用Agilent QTOF 6520质谱仪测定，ESI作为离子源；薄层色谱板（TLC）采用GF254高效硅胶板（青岛海洋化工厂）；柱色谱色谱采用用200～300目硅胶（青岛海洋化工厂）；所有氨基酸和缩合剂均购买于安耐吉试剂公司；所有有机溶剂均为市售分析纯试剂。

2.2 化学合成

2.2.1 直链三肽片段（5a／5b）的合成（路线1） 分别称取化合物 1（1.0 g，3.8 mmol）和化合物 2（0.8 g，3.4mmol）置于100 mL圆底烧瓶中，加入无水二氯甲烷（50 mL）溶解，在冰浴中搅拌10 min后，再分别加入 DIC（0.6 g，5.1 mmol），HOBT（0.7 g，5.1 mmol）和 DMAP（0.6 g，5.1 mmol），保温继续搅拌1 h，然后在室温中继续搅拌6 h，TLC监控原料化合物2完全消失，抽滤除去反应液中固体，滤液依次用10%碳酸氢钠水溶液（50 mL）、10%稀盐酸（50 mL）和饱和食盐水（50 mL）洗涤，无水硫酸钠干燥有机层，旋干二氯甲烷得油状化合物，再用无水二氯甲烷（25 mL）溶解，置于100 mL圆底烧瓶中，缓慢加入三氟乙酸（25 mL），室温反应3 h，TLC监控反应完全，旋干反应液得深褐色油状物，加入乙醚（20 mL）固化10 min、继续在室温中搅拌1 h，减压抽滤得白色固体，再用乙酸乙酯（50 mL）溶解，用10%碳酸氢钠水溶液调pH至8，再用饱和食盐水（50 mL）洗涤有机层，分液，无水硫酸钠干燥有机层，旋干得淡黄色油状化合物3（1.0 g，收率80%）。1H NMR（300 MHz，CDCl3）δ：7.30（10H，dd，J＝33.3，5.8 Hz，Ph-H），5.18（2H，dd，J＝8.4，6.1 Hz，PhCH2O），4.24（1H，dd，J＝8.2，5.2 Hz），3.79（1H，dd，J＝8.2，4.4 Hz），3.20（1H，dd，J＝13.6，4.6 Hz，PhCH2），2.77（1H，dd，J＝13.8，8.5 Hz，PhCH2），2.06～1.38（3H，m），0.93（6H，m，-CH3）。13C NMR（75 MHz，CDCl3）δ：170.32，165.42，141.63，137.21，129.39，128.62，128.53，128.31，126.78，71.44，67.11，55.54，40.65，39.68，39.60，24.59，22.98。HRMSm／z［M ＋H］＋Calcd for：C24H28NO4＋：369.194 0，Found：369.194 1。

分别称取化合物 1（345 mg，1.3 mmol）和化合物3（500 mg，1.2 mmol）置于50 mL圆底烧瓶中，加入无水二氯甲烷（20 mL）溶解，在冰浴中搅拌10 min后，再分别加入HBTU（682 mg，1.8 mmol）和 DIPEA（0.6 mL，3.6 mmol），保温继续搅拌1 h，然后在室温中继续搅拌3 h，TLC监控原料化合物3完全消失，抽滤除去反应液中固体，滤液依次用10%碳酸氢钠水溶液（25 m L）、10%稀盐酸（25 mL）和饱和食盐水（25 m L）洗涤，无水硫酸钠干燥有机层，旋干二氯甲烷得油状化合物，再用无水二氯甲烷（10 mL）溶解，置于100 mL圆底烧瓶中，缓慢加入三氟乙酸（10 mL），室温反应3 h，TLC监控反应完全，旋干反应液得深褐色油状物，加入乙醚（20 mL）固化10 min、继续在室温中搅拌1 h，减压抽滤得白色固体，再用乙酸乙酯（50 mL）溶解，用10%碳酸氢钠水溶液调pH至8，再用饱和食盐水（50 mL）洗涤有机层，分液，无水硫酸钠干燥有机层，旋干得淡黄色油状化合物 5a（430 mg，收率 70%）。1H NMR（300 MHz，CDCl3）δ：7.47～7.05（15H，m，Ph-H），5.18（3H，m），5.01（1H，m），3.55（1H，dd，J＝13.5，6.9 Hz），3.41～2.99（3H，m，PhCH2），2.82（1H，m，PhCH2），2.56（1H，ddd，J＝28.2，13.5，9.8 Hz），1.88～1.44（3H，m），0.94（6H，m，-CH3）。13C NMR（75 MHz，CDCl3） δ：173.54，173.44，170.81，170.67，169.43，137.53，137.29，135.65，134.83，128.98，128.82，128.74，128.23，128.20，128.13，128.03，127.93，127.89，127.81，127.70，126.53，126.41，126.30，71.38，66.54，56.04，52.52，40.36，39.18，37.47，23.94，22.53。HRMSm／z［M＋H］＋Calcd for：：517.262 4，Found：517.262 6。

分别称取化合物 4（400 mg，1.3 mmol）和化合物3（500 mg，1.2 mmol），参照化合物5a的合成方法，得到黄色油状物 5b（432 mg，65%）。1H NMR（300 MHz，CDCl3）δ：7.99～6.47（15H，m，Ar-H），5.34～5.08（2H，m，PhCH2O），4.95（1H，d，J＝5.9 Hz），3.66（1H，dd，J＝8.9，3.9 Hz），3.2（m，1H），3.03～2.44（4H，m，ArCH2），1.54～1.32（3H，m），0.92（6H，m，-CH3）。13CNMR（75 MHz，CDCl3）δ：174.59，171.38，136.13，129.47，128.64，128.49，128.35，128.29，127.59，126.83，123.00，122.26，119.62，118.90，111.61，111.25，71.85，67.12，55.48，52.25，39.71，37.77，30.42，24.56，22.94。HRMSm／z［M ＋H］＋Calcd for：C33H38N3O5＋：556.273 3，Found：556.273 4。

2.2.2 二肽片段（8a／8b）的合成（路线2） 分别称取化合物 6（1.0 g，4.0 mmol）和化合物 7a（0.6 g，4.4 mmol）置于100 mL圆底烧瓶中，用无水二氯甲烷（50 mL）溶解，在冰浴中搅拌10 min，再分别加入 HBTU（2.3 g，6.0 mmol）和DIPEA（2 mL，12 mmol），保持温度继续搅拌 1 h，然后在室温中继续搅拌3 h，TLC检测化合物6完全消失，抽滤除去反应液中固体，滤液依次用10%碳酸氢钠水溶液（50 mL）、10%稀盐酸（50 mL）和饱和食盐水（50 mL）洗涤，无水硫酸钠干燥有机层，旋干二氯甲烷得淡黄色油状化合物，直接进行下一步皂化反应，加入四氢呋喃（50 mL）溶解，置于100 m L圆底烧瓶中，在冰浴中搅拌，加入氢氧化锂（0.4 g，16.6 mmol），室温继续搅拌3 h，析出大量白色固体，TLC监控水解完全，抽滤，滤饼用乙醚（20 mL）洗涤3次，再用乙酸乙酯（50 mL）溶解，10%稀盐酸调pH至6，饱和食盐水（50 mL）洗涤，分液，无水硫酸钠干燥有机层，旋干乙酸乙酯得无色油状物化合物 8a（917 mg，63%）。1H NMR（300 MHz，CDCl3）δ：7.32（5H，d，J＝9.5 Hz，Ph-H），6.79（1H，d，J＝7.8 Hz），5.85（1H，d，J＝9.0 Hz），5.10（2H，s，Ph-CH2），4.65～4.53（1H，m），4.13～4.02（1H，m），3.80～3.63（1H，m），3.19（1H，dd，J＝7.4，3.5 Hz），2.06（1H，dd，J＝13.4，6.6 Hz），1.44（2H，dd，J＝10.0，6.9 Hz），1.01～0.80（12H，m，CH3）。13C NMR（75 MHz，CDCl3）δ：175.48，171.44，156.19，135.65，128.04，127.70，127.43，66.64，59.95，55.16，40.51，30.58，24.31，22.28。HRMSm／z［M＋H］＋Calcd for：365.199 8，Found：365.199 9。

分别称取化合物 6（1.0 g，4.0 mmol）和化合物 7b（0.7 g，4.4 mmol），参照化合物8a的合成方法，得到无色油状物8b（980 mg，收率 65%）。1H NMR（300 MHz，CDCl3）δ：7.36（5H，t，J＝3.6 Hz，Ph-H），5.82（1H，d，J＝9.1 Hz），5.33（1H，dd，J＝10.1，5.1 Hz），5.13（2H，s，Ph-CH2），4.55（1H，dd，J＝9.0，6.6 Hz），3.05（3H，s，CH3），2.07（1H，m），1.76（2H，m），1.58～1.42（1H，m），1.13～0.74（12H，m，CH3）。13C NMR（75 MHz，CDCl3）δ：175.48，171.44，156.19，135.65，128.04，127.70，127.43，66.64，59.95，55.16，40.51，36.95，30.58，24.31，22.28。HRMSm／z［M＋H］＋Calcd for：379.215 5，Found：379.215 6。

2.2.3 环酯肽Hikiamides A-C的合成（路线3） 在100mL圆底烧瓶中，分别加入化合物8b（166mg，0.44mmol）和化合物 5a（200 mg，0.4 mmol），用无水二氯甲烷（20 mL）溶解，在冰浴中搅拌10 min，再分别加入 DEPBT（180 mg，0.6 mmol）和DIPEA（0.2 mL），保持温度继续搅拌30 min，然后在室温中继续搅拌3 h，TLC检测原料化合物5a完全消失，抽滤除去反应液中固体，滤液依次用10%碳酸氢钠水溶液（20 mL）、10%稀盐酸（20 mL）和饱和食盐水（20 mL）洗涤，无水硫酸钠干燥有机层，旋干二氯甲烷得淡黄色油状化合物，再用甲醇（20 mL）溶解，加入100 mL圆底烧瓶中，再缓慢加入催化量的干钯碳（钯含量5%），氢气球置换3次，在室温中搅拌反应2 h，TLC监控反应完全，抽滤除去钯碳，旋干滤液，用柱色谱分离纯化（二氯甲烷-甲醇，100∶1～20∶1）得无色油状物化合物 9a（170 mg，收率 65%）。1H NMR（300 MHz，MeOD-d4）δ：7.40～7.01（10H，m，Ph-H），4.87（1H，d，J＝8.2 Hz），4.70（2H，ddd，J＝23.4，9.6，4.5 Hz），4.06（1H，dd，J＝14.1，5.9 Hz），3.39（1H，dd，J＝14.2，4.4 Hz），3.32（1H，d，J＝9.4 Hz，PhCH2），3.05（3H，ddd，J＝24.0，14.2，7.1 Hz，PhCH2），2.80（3H，s，CH3），2.04～1.87（1H，m），1.79～1.64（3H，m），1.56（2H，dd，J＝14.0，7.7 Hz），1.45～1.33（1H，m，），1.04～0.76（18H，m，CH3）。13C NMR（75 MHz，MeOD）δ：171.43，170.72，170.26，169.68，159.19，158.79，136.75，136.46，128.52，128.28，127.56，125.83，74.05，55.70，54.95，53.39，53.29，39.95，36.68，36.13，30.62，28.86，24.08，24.00，21.94，21.56，20.46，20.05，17.69，14.86。HRMSm／z［M ＋H］＋Calcd for：653.391 4，Found：653.391 6。

将化合物 9a（170 mg，0.26 mmol）用无水二氯甲烷（260 mL）溶解在500 mL圆底烧瓶中，分别加入 PyBOP（210 mg，0.4 mmol）、HBTU（153 mg，0.4 mmol）和 DIPEA（83μL），在冰浴中搅拌2 h，然后在室温中继续搅拌72 h，TLC检测原料化合物9a完全消失，抽滤除去反应液中固体，饱和食盐水（200 mL）洗涤，旋干滤液，用柱色谱分离纯化（二氯甲烷-甲醇，100∶1～50∶1）得白色无定形化合物Hikiamide A（43 mg，收率26%）。1H NMR（500 MHz，Acetoned6）δ：8.03（1H，d，J＝9.2 Hz），7.30～7.23（10H，m，Ph-H），7.09（1H，d，J＝8.7 Hz），5.01（1H，dd，J＝16.7，7.6 Hz），4.90（1H，dd，J＝10.0，4.1 Hz），4.57（1H，dd，J＝8.5，5.0 Hz），4.52（1H，ddd，J＝10.5，9.0，4.3 Hz），3.46（1H，dd，J＝9.2，6.1 Hz），3.30（1H，dd，J＝14.2，7.3 Hz），3.19（3H，s，-CH3），3.16～2.98（4H，m），2.14（1H，m），2.08（1H，m），1.85（1H，ddd，J＝14.0，10.0，5.0Hz），1.62，（1H，ddd，J＝14.0，9.1，4.0 Hz），1.73，（1H，ddd，J＝14.0，8.2，6.2 Hz），1.55（1H，m），1.52（1H，m），0.96（3H，d，J＝7.0 Hz，-CH3），0.92（3H，d，J＝6.5 Hz，-CH3），0.91（3H，d，J＝6.0 Hz，-CH3），0.88（3H，d，J＝6.5 Hz，-CH3），0.86（3H，d，J＝6.5 Hz，-CH3），0.82（3H，d，J＝7.0 Hz，-CH3）。13C NMR（125 MHz，Acetone-d6）δ：173.48，171.55，171.19，171.16，170.25，139.21，138.48，130.22，130.17，130.14，130.00，129.28，129.23，129.15，127.40，127.33，75.93，67.21，56.29，55.04，54.09，41.66，40.11，37.88，37.49，37.35，31.10，25.94，25.20，23.40，23.37，22.40，21.80，20.25，17.08。HRMSm／z［M＋H］＋Calcd for：：635.380 9，Found：635.380 8。

分别称取化合物8a（160 mg，0.44 mmol）和化合物5a（200mg，0.4mmol），参照 Hikiamide A的合成方法，首先缩合制备得化合物9b，然后在二氯甲烷中首尾合环得到白色无定形化合物 Hikiamide B。化合物 9b（153 mg，收率60%）。1H NMR（300 MHz，MeOD-d4）δ：7.42～6.99（10H，m，Ph-H），4.72（1H，dd，J＝9.2，4.6 Hz），4.59（1H，dd，J＝8.9，5.0 Hz），4.37（1H，dd，J＝9.1，5.6 Hz），3.54（1H，d，J＝5.6 Hz），3.40（1H，d，J＝4.6 Hz），3.33（1H，m，Ph-CH2），3.22～2.81（3H，m，Ph-CH2），2.24～1.95（1H，m），1.87～1.59（3H，m），1.46（3H，ddd，J＝17.6，12.0，7.1 Hz），1.10～0.72（18H，m，-CH3）。13C NMR（75 MHz，MeOD-d4）δ：173.65，172.91，172.42，170.44，138.68，138.28，130.44，130.39，129.39，129.35，127.63，59.78，55.71，55.20，54.80，53.28，49.85，49.57，49.28，49.00，49.00，48.72，48.43，48.15，42.06，41.95，38.88，38.23，31.83，25.99，25.70，23.81，23.38，22.15，22.00，19.24，17.85。HRMSm／z［M＋H］＋Calcd for：639.375 8，Found：639.375 7。Hikiamide B（46 mg，收 率 32%），1H NMR（300 MHz，MeOD-d4）δ：7.32～7.16（10H，m，Ph-H），5.01（1H，dd，J＝9.2，4.8 Hz），4.93（1H，m），4.40（1H，dd，J＝10.5，4.9 Hz），4.04（1H，d，J＝8.2 Hz），3.73（1H，dd，J＝9.2，6.3 Hz），3.30（1H，m），3.15（1H，dd，J＝14.1，8.9 Hz），3.01（3H，m），2.95（1H，m），2.11（1H，m），1.81（2H，m），1.66～1.35（4H，m），0.98（3H，d，J＝6.6 Hz），0.96（3H，d，J＝6.7 Hz，-CH3），0.93（3H，d，J＝6.7Hz，-CH3），0.91（3H，d，J＝6.7 Hz，-CH3），0.86（3H，d，J＝6.7Hz，-CH3），0.83（3H，d，J＝6.7 Hz，-CH3）。13C NMR（75 MHz，MeOD-d4）δ：174.04，173.65，173.39，172.59，170.48，138.52，138.05，130.43，130.09，129.52，127.85，76.17，61.67，60.87，58.02，56.07，55.81，55.06，54.16，41.76，39.78，38.04，37.93，31.82，25.96，25.64，23.26，23.00，22.09，19.86，18.86。HRMSm／z［M＋H］＋Calcd for：：621.365 2，Found：621.365 5。

分别称取化合物8b（166 mg，0.44 mmol）和化合物5a（200mg，0.4mmol），参照 Hikiamide A的合成方法，首先缩合制备得化合物9c，然后在二氯甲烷中首尾合环得到白色无定形化合物 Hikiamide C。化合物 9c（174 mg，收率63%）。1H NMR（300 MHz，DMSO-d6）δ：10.89（1H，s，NH），8.50（1H，d，J＝7.8 Hz，NH），8.09（1H，d，J＝7.6 Hz，NH），7.84（1H，dd，J＝22.2，8.0 Hz，NH），7.65～6.66（10H，m，Ar-H），5.00（1H，s），4.87（1H，d，J＝4.9 Hz），4.74～4.53（2H，m），4.44（1H，dd，J＝13.0，7.7 Hz），4.07（1H，d，J＝2.7 Hz），3.15（3H，s，-CH3），3.13～2.82（2H，m），2.81～2.60（2H，m），1.74（2H，d，J＝4.7 Hz），1.56～1.37（3H，m），1.17（2H，m），1.11～0.51（18H，m，-CH3）。13C NMR（75 MHz，DMSO-d6）δ：171.51，171.04，169.79，169.56，168.95，137.62，137.41，136.07，132.61，129.23，129.06，128.13，127.99，127.20，126.22，123.54，123.05，120.77，119.07，118.12，115.10，111.24，109.77，54.26，53.65，53.11，49.00，48.52，36.86，36.38，30.90，30.17，28.96，23.95，22.92，21.75，21.36，18.43，16.43，13.86。HRMSm／z［M＋H］＋Calcd for：：692.402 3，Found：692.402 5。 Hikiamide C （33 mg，收 率 20%）。1H NMR（500 MHz，CDCl3）δ：8.18（1H，s，NH），7.59（1H，d，J＝8.0 Hz，Ar-H），7.39（2H，d，J＝8.0 Hz，Ar-H），7.22（1H，t，J＝7.5 Hz，Ar-H），7.13（1H，t，J＝7.5 Hz，Ar-H），7.11（1H，t，J＝7.0，Ar-H），7.05（2H，dd，J＝7.5 Hz，Ar-H），6.90（2H，d，J＝7.0 Hz），6.86（1H，m），6.47（1H，m），6.38（1H，d），5.12（1H，m），4.89（1H，dd，J＝10.0，3.6 Hz），4.84～4.76（1H，m），4.48（1H，dd，J＝8.5，4.4 Hz），3.51（1H，dd，J＝14.8，4.8Hz），3.35（1H，dd，J＝11.0，4.3 Hz），3.14（1H，m，Ar-CH2），3.09（3H，s，-CH3），3.06～2.91（3H，m，Ar-CH2），1.89～1.58（5H，m），1.30（1H，m），1.14（1H，m），0.93（3H，d，J＝6.5 Hz，-CH3），0.91（3H，d，J＝6.5 Hz，-CH3），0.88（3H，d，J＝6.5 Hz，-CH3），0.84（3H，d，J＝6.5 Hz，-CH3），0.78（3H，d，J＝6.5 Hz，-CH3），0.60（3H，d，J＝6.5 Hz，-CH3）。13C NMR（125 MHz，CDCl3）δ：172.54，171.13，170.68，170.40，169.34，136.79，136.17，129.69，128.15，127.72，126.52，123.41，122.45，120.01，118.47，111.50，109.99，75.77，67.37，65.69，65.33，57.79，54.57，54.34，54.13，53.46，52.28，51.96，44.26，40.67，40.16，36.57，36.31，30.36，29.66，26.18，25.04，24.72，23.25，23.13，21.62，21.51，19.83，16.60，16.60。HRMSm／z［M＋H］＋Calcd for：674.391 8，Found：674.391 7。

3 结果与讨论

本研究运用Boc和Cbz的氨基氮端保护策略，以市售L型氮端Boc保护的苯丙氨酸（化合物1）、L型氮端Boc保护的色氨酸（化合物4）、L型氮端Cbz保护的缬氨酸（化合物6）、S-2-羟基-4-甲基戊酸苄酯（化合物2）、L型亮氨酸甲酯（化合物7a）和L型氮甲基亮氨酸甲酯（化合物7b）为原料。采用片段汇聚式的液相缩合方法：首先，分别制备三肽片段（化合物5a／5b）和二肽片段（化合物 8a／8b）；然后经缩合、催化氢化得到直链五肽（化合物9a／9b／9c），最后用混合缩合剂（PyBop／HBTU）关环得到Hikiamides A-C，总收率分别为9%、11%和6.5%。该液相全合成方法具有经济性强、操作简便，收率高等优点，有效解决了Hikiamides A-C天然来源获得性较差的问题。

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