外周血中C反应蛋白水平在进展期胃癌中的变化规律及临床意义

崔晨曦，张继明，郑星月

(北京市第二医院内科 100031)

胃癌是全球常见的恶性肿瘤之一，也是我国常见的消化系统恶性肿瘤，近年来胃癌的病死率下降趋势并不明显，并且每年确诊为胃癌的患者依旧很多，严重影响人们的身体健康[1]。胃癌可发生于任何年龄段，但以中老年人为主，男性多见。我国来院就诊的患者多数处于进展期胃癌，即使行胃癌根治手术治疗，其术后生存仍不理想[2-3]。肿瘤的发生、发展与炎性反应有一定的关系，肿瘤微环境主要特征是持续的炎性反应，肿瘤细胞的生长、浸润可诱导局部组织发生炎性反应，进而使组织发生坏死[4]。C反应蛋白(CRP)是急性期炎性反应的一种非特异性炎性标志物，由肝脏细胞合成，通过前炎性因子白细胞介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF)调节，这与恶性肿瘤的生物学行为密切相关[5-7]。CRP与恶性肿瘤的研究近年来受到很多研究者的重视，有研究指出CRP与早期乳腺癌、早期肺癌等恶性肿瘤的预后有关[8-9]。但关于CRP与进展期胃癌的研究并不多见。本研究旨在分析外周血中CRP水平在进展期胃癌中的变化规律，探索其在进展期胃癌中的临床意义，以期为临床进展期胃癌的治疗和预后提供一定的诊疗依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2012年1月至2014年12月于本院确诊为进展期胃癌的患者120例，所有患者均行胃镜检查并经病理确诊为胃癌。其中男76例，女44例；年龄26～81岁，中位年龄为55岁；体质量指数(BMI)在14.88～31.64 kg/m2，中位值为20.5 kg/m2；肿瘤位置，位于胃上1/3的有28例，胃中1/3的有35例，胃下1/3的有57例；病理类型，腺癌75例，黏液腺癌20例，印戒细胞癌25例；病理TNM分期，其中Ⅱ期患者45例，Ⅲ期患者75例。纳入标准：(1)患者均行胃镜检查和病理确诊为胃癌；(2)患者均行R0根治术，区域淋巴结清扫术；(3)入院前未行放化疗、靶向治疗及生物治疗等；(4)检查回报心、肺、肝、肾等功能无明显异常。排除标准：(1)入院前行相关抗肿瘤治疗及药物治疗(如非甾体类药物)；(2)近两个月内有明显发热；(3)患有慢性疾病，包括糖尿病、冠心病、高血压等且难以控制；(4)术前评估不能耐受手术打击。

1.2方法 收集患者入院治疗前次日清晨空腹血，离心分离血清。应用散射比浊法测定患者血清中的CRP，检测仪器为全自动蛋白分析仪(深圳国赛生物技术有限公司)，试剂盒为DK022试剂盒(深圳国赛生物技术有限公司)。CRP≥10 mg/L表示患者有系统性炎症。并根据这个临界值进行分组，CRP≥10 mg/L为A组；CRP<10 mg/L为B组。

1.3随访情况 所有患者均行随访，主要通过电话、门诊复查或住院等形式进行随访。

2 结 果

2.1两组患者一般资料比较 两组患者一般资料，见表1。经统计学分析，两组在性别、年龄、BMI、肿瘤位置等方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；而在病理类型、病理TNM分期方面比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.2两组患者术后生存情况 120例进展期胃癌患者术后均进行随访，末次随访时间为2017年4月10日，其中有3例未能随访，随访率达97.5%。比较两组术后平均生存总时间。A组术后中位生存时间为35.8个月，95%CI：33.2～40.2；B组术后平均生存总时间为38.5个月，95%CI：33.2～43.2；经Log Rank(Mantel-Cox)统计学分析，两组术后平均总生存时间差异无统计学意义(χ2=1.894，P=0.265)。

表1 两组患者一般资料比较

2.3影响胃癌预后的独立因素 经单因素和多因素分析，影响胃癌预后的独立因素包括病理类型(P<0.05，RR=2.452，95%CI：1.932～3.345)、病理TNM分期(P<0.05，RR=3.873，95%CI：2.055～7.300)。见表2。

表2 3组胃癌患者术后总生存期单因素和多因素分析

3 讨 论

肿瘤的发生与炎性反应有着一定的关系，主要由肿瘤细胞、基质细胞及二者相互作用调节[10]。CRP是一种临床常用于诊断急慢性炎症的生物标记物，是一种高度保守的急性时相蛋白，具有激活补体、调理感染、参与细胞凋亡、促进粒细胞和巨噬细胞的吞噬作用，可预测或诊断心血管疾病和恶性肿瘤[11-13]。但关于CRP水平与恶性肿瘤的发生的关系和作用机制，目前尚未研究清楚，有研究指出肿瘤可导致CRP水平的升高，而CRP促进肿瘤的发生、发展[14]。CRP水平在恶性肿瘤的进展过程中持续性增高，可用于提示恶性肿瘤的发展情况。胃癌患者外周血清中CRP较健康人要高，与患者的营养状态、免疫功能、恶病质等有关[15]。CRP可用于辅助诊断胃癌，也是一项潜在的治疗靶点和预后指标。

本研究发现CRP水平增高的进展期胃癌患者较CRP水平低的患者术后生存时间短，但两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。这与LUKASZEWICZ-ZAJA等[16]、WANG等[15]学者研究结果大致一致。比较两组进展期胃癌的一般资料，发现CRP水平与病理类型和病理TNM分期有关，病期越晚，CRP水平越高，其预后也相应差。这与黄小琪等[17]研究大体相一致。而王志等[18]学者研究指出胃癌的病期越晚，CRP的免疫放大作用愈发明显，对体内自身组织损伤程度越大。在分析影响胃癌的预后独立因素发现与病理类型和病理TNM分期有关，这与CHANG 等[19]研究基本类似。

CRP水平与胃癌的发展、术后复发和转移可能也存在一定的关系，对进展期胃癌的预后判断有一定的意义。本研究主要是分析术前CRP水平在进展期胃癌的变化规律，而未进行术后CRP水平等时间点的动态监测，具有一定局限性。有研究指出，进展期胃癌患者术前CRP水平升高，手术治疗后发生下降，这可能与切除肿瘤没有肿瘤的刺激有关[20]。而沙文等[21]研究分析胃癌术前、术后出院前、术后3个月及6个月的CRP水平的动态监测结果指出CRP可作为胃癌术后复发的诊断参考依据，并用于胃癌术后的监测指标。

CRP作为炎性标记物，只能作为胃癌的辅助诊断，胃癌的确诊依旧取决于胃镜及病理检查。王彩玲等[22]指出将肿瘤标志物和炎性标志物联合检测，可提高胃癌检测的阳性率。CA199和CEA联合检测的阳性率为62.3%，而CA199、CEA、CRP联合检测的阳性率为71.7%；同时也指出进展期胃癌患者行化疗前CRP的阳性率较高，通过化学治疗后其值明显下降，可作为胃癌的诊断的指标之一。

综上所述，CRP可作为进展期胃癌辅助诊断指标之一，有助于临床医师对进展期胃癌进行临床评估；CRP在临床检测方面相对较便宜，重复性强，患者易于接受。可作为进展期胃癌患者的辅助检查，对胃癌的诊断、病情评估及预后判断都能提供一定的临床参考价值。然而其单一指标仍具有一定的局限性，可联合其他相关的指标检测以进一步提高胃癌的诊断率。

[1]SIEGEL R L,MILLER K D,JEMAL A.Cancer statistics,2015[J].CA Cancer J Clin,2015,65(1):5-29.

[2]李振凯,董茂盛.进展期胃癌新辅助化疗的研究进展[J].中国普外基础与临床杂志,2014,21(11):1460-1464.

[3]SONGUN I,PUTTER H,KRANENBARG E M,et al.Surgical treatment of gastric cancer:15-year follow-up results of the randomised nationwide Dutch D1D2 trial[J].Lancet Oncol,2010,11(5):439-449.

[4]COLOTTA F,ALLAVENA P,SICA A,et al.Cancer-related inflammation,the seventh hallmark of cancer:links to genetic instability[J].Carcinogenesis,2009,30(7):1073-1081.

[5]BABA H,KUWABARA K,ISHIGURO T,et al.C-reactive proteins a significant prognostic factor for stage Ⅳ gastric cancer patients[J].Anticancer Res,2013,33(12):5591-5595.

[6]GROBLEWSKA M,MROCZKO B,SOSNOWSKA D A.Interleukin 6 and C-reactive protein in esophageal cancer[J].Clinica Chimica Acta,2012,413(19/20):1583-1590.

[7]YAMASHITA H,KATAI H.Systemic inflammatory response in gastric cancer[J].World J Surg,2010,34(10):2399-2400.

[8]PIERCE B L,BALLARD-BARBASH R,BERNSTEIN L A,et al.Elevated biomarkers of inflammation are associated with reduced survival among breast cancer patients[J].J Clini Oncol,2009,27(21):3437-3444.

[9]ALLIN K H,BOJESEN S E,NORDESTGAARD B G.Baseline C-reactive protein is associated with incident cancer and survival in patients with cancer[J].J Clin Oncol,2009,27(13):2217-2224.

[10]WEI X L,WANG F H,ZHANG D S,et al.A novel inflammation-based prognostic score in esophageal squamous cell carcinoma:the C-reactive protein/albumin ratio[J].BMC Cancer,2015,15(1):350-355.

[11]WANG C S,SUN C F.C-reactive protein and malignancy:clinico-pathological association and therapeutic implication[J].Chang Gung Med J,2009,32(5):471-482.

[12]DHINGRA R,GONA P,NAM BH,et al.C-reactive protein,inflammatory conditions,and cardiovascular disease risk[J].Am J Med,2007,120(12):1054-1062.

[13]MANTOVANI A,GARLANDA C,DONI A,et al.Pentraxins in innate immunity:from C-Reactive protein to the long pentraxin PTX3[J].J Clin Immunol,2008,28(1):1-13.

[14]孙晓春,吴小翎.C反应蛋白与胃癌的研究进展[J].检验医学与临床,2014,11(12):1714-1715.

[14]KRZYSTEK-KORPACKA M,MATUSIEWICZ M,DIAKOWSKA D,et al.Acute-phase response proteins are related to cachexia and accelerated angiogenesis in gastroesophageal cancers[J].Clin Chem Lab Med,2008,46(3):359-364.

[15]WANG J N,MA R,SHARMA A,et al.Inflammatory serum proteins are severely altered in metastatic gastric adenocarcinoma patients from the Chinese population[J].PLoS One,2015,10(4):e0123985.

[16]LUKASZEWICZ-ZAJA C M,MROCZKO B,GRYKO M,et al.Comparison between clinical significance of serum proinflammatory proteins(IL-6 and CRP) and classic tumor markers(CEA and CA 19-9) in gastric cancer[J].Clin Exp Med,2011,11(2):89-96.

[17]黄小琪，林英辉．C-反应蛋白与胃癌临床病理及预后的关系[J]．广西医科大学学报，2007，24(5)：734-735．

[18]王志，王占科，朱共元．CRP与T-淋巴细胞亚群联检在胃癌分期及炎性反应中的意义[J]．现代诊断与治疗，2009，20(1)：7-8．

[19]CHANG C C,SUN C F,PAI H J,et al.Preoperation serum C-reactive protein and gastric cancer;clinical-pathological correlation and prognostic significance[J].Chang Gung Med J,2010,33(3):301-312.

[20]方跃君,王建军,吴益夫.腹腔镜辅助远端胃癌根治术治疗进展期远端胃癌的临床疗效及对C 反应蛋白的影响[J].浙江创伤外科,2017,22(2):345-347.

[21]沙文，侯鹏飞，焦连华，等．胃癌患者手术前后血清急性时相蛋白的检测[J]．郑州大学学报(医学版)，2002，37(4)：447-449．

[22]王彩玲,王俊生.血清C 反应蛋白测定在晚期胃癌患者中的临床意义分析[J].中国实用医药,2014,9(11):31-32.