噻托溴铵联合沙美特罗及丙酸氟替卡松对老年稳定期慢性阻塞性肺疾病患者血清炎性因子水平的影响*

邢春蕊，陈应奇，李乐雯

（1.海南省海口市人民医院，海南 海口 570208； 2.海南医学院中医学院，海南 海口 571199；3.海南省干部疗养院，海南 海口 571100）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是以气流受限和慢性炎症为主要特征的慢性渐进性疾病，具有高发病率、高死亡率、反复发作等特点，临床症状主要为咳嗽、咳痰、呼吸困难、运动耐力下降等，可进展为呼吸衰竭和肺源性心脏病，严重威胁患者的生命健康[1]。COPD稳定期患者临床症状虽有所改善，但仍需对持续恶化的肺部病情进行治疗。噻托溴铵为长效特异性抗胆碱能药物，具有扩张支气管的作用；沙美特罗丙酸氟替卡松则为β2受体激动剂和糖皮质激素的复方制剂，具有抗炎、调节免疫、扩张支气管等多种药理作用[2－3]。本研究中采用噻托溴铵联合沙美特罗及丙酸氟替卡松治疗老年稳定期COPD，观察了临床疗效及对患者血清C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）和白细胞介素6（IL－6）水平的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）》中稳定期COPD的诊断标准[4]，严重程度分级为Ⅱ～Ⅲ级；年龄不小于60岁；近1个月无COPD急性加重。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者自愿参与并签署知情同意书。

排除标准：合并严重肝、肾功能不全，肺部肿瘤，肺脓肿，肺结核，以及免疫系统疾病；排除3个月内使用免疫调节剂或对研究所用药物过敏；精神、意识障碍而不能配合治疗等。

病例选择与分组：选取医院2014年6月至2016年6月收治的老年稳定期COPD患者120例，按照随机数字表法分为对照组和研究组，各60例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

1.2 治疗方法

两组患者均给予常规吸氧、抗感染、止咳、平喘、化痰、解痉等对症治疗。对照组患者给予沙美特罗替卡松粉吸入剂（Glaxo Wellcome production＜法国＞，进口药品注册证号H20150324，批号为20150422，规格为每泡含沙美特罗50 μg和丙酸氟替卡松100 μg）和丙酸氟替卡松鼻喷雾剂（Glaxo Wellcome,S.A.，进口药品注册证号 H20140117，批号为 20150504，规格为每喷 50 μg）吸入治疗，每次1吸，每日2次；研究组患者在对照组患者治疗基础上联合噻托溴铵粉吸入剂（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH＆Co.KG，进口药品注册证号H20140954，批号为 20150531，规格为每粒 18 μg）吸入治疗，每次18 μg，1次/日。两组患者均连续治疗12周。

表1 两组患者一般资料比较(n＝60)

1.3 观察指标及疗效判定标准

观察指标：治疗前后进行临床症状评分和6 min步行距离测试，并采用圣乔治呼吸调查问卷（SGRQ）评价患者的生活质量；应用意大利COMED公司PFT－3型肺功能仪测定患者的第1秒用力呼气容积（FEV1）和第1秒用力呼气容积/用力肺活量（FEV1/FVC）；采用酶联免疫吸附测定法检测患者血清CRP，PCT和IL－6的水平，试剂盒由上海通蔚实业有限公司提供，仪器为Olymous AU2700型全自动生化分析仪。

疗效判定标准：1）临床症状评分[5]。痰液量评分，无痰，记为 0分；痰液量 10～15 mL/d，记为 1分；痰液量16～50 mL /d，记为 2分；痰液量超过 50 mL/d，记为3分。咳嗽评分，无咳嗽，记为0分；间断性咳嗽，记为1分；经常咳嗽，记为2分；日夜咳嗽或剧烈性咳嗽，记为3分。气促评分，无气促，记为0分；上3楼后发生气促，记为1分；走平地后发生气促，记为2分；轻微活动后发生气促，记为3分。肺部罗音，无罗音，记为0分；偶然可听见罗音，记为1分；有散布罗音，记为2分；满布罗音，记为3分。2）临床疗效[6]。临床控制，咳嗽、咳痰、气促、肺部罗音等临床表现基本消失；显效：咳嗽、咳痰、气促等临床表现明显改善，肺部罗音明显减少，痰液量明显降低，痰液变得稀薄；有效：咳嗽、咳痰、气促等临床表现有所好转，肺部罗音有所减少，痰液量较多但较稀薄；无效：咳嗽、咳痰、气促、肺部罗音等临床表现均无明显改善，甚至加重。总有效＝临床控制＋显效＋有效。3）SGRQ评分[7]，采用SGRQ评分法评价患者的生活质量，内容包括症状、活动和疾病影响三部分。评分范围为0～100分，评分越高，患者的生活质量越差。

1.4 统计学处理

2 结果

结果见表2至表5。研究组患者治疗过程中出现咽部不适2例，胃肠道反应1例，不良反应发生率为5.00%(3/60)；对照组患者治疗过程中出现咽部不适1例，胃肠道反应1例，不良反应发生率为3.33%(2/60)。两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。经调整剂量后，症状缓解，均未停药，两组患者治疗后的血常规、尿常规、肝肾功能等均未出现明显异常情况。

表2 两组患者临床疗效比较[例（%），n＝60]

表3 两组患者临床症状评分、6 min步行距离和SGRQ评分比较（±s，n＝60）

表3 两组患者临床症状评分、6 min步行距离和SGRQ评分比较（±s，n＝60）

注：与本组治疗前比较， *P＜0.05。下表同。

组别 临床症状评分（分） 6 min步行距离（m） SGRQ评分（分）研究组对照组t值P值治疗前6.78 ± 2.24 6.82 ± 2.56 0.091 1＞ 0.05治疗后4.12 ± 1.64 5.65 ± 1.53 5.284 0＜ 0.05**治疗前327.14 ± 89.83 325.96 ± 94.52 0.070 1＞ 0.05治疗后426.73 ± 84.49 378.42 ± 96.54 2.916 9＜ 0.05**治疗前42.74 ± 12.22 44.31 ± 11.56 0.723 0＞ 0.05治疗后27.45 ± 8.21 36.13 ± 10.84 4.944 4＜ 0.05**

表4 两组患者血清炎性因子水平比较（±s，n＝60）

表4 两组患者血清炎性因子水平比较（±s，n＝60）

CRP（mg/L） PCT（ng/mL） IL－6（pg/mL）组别研究组对照组t值P值治疗前5.08 ± 2.12 4.96 ± 2.07 0.313 7＞ 0.05治疗后3.28 ± 1.24 4.43 ± 1.83 4.029 7＜ 0.05**治疗前3.52 ± 0.73 3.56 ± 0.82 0.282 2＞ 0.05治疗后0.48 ± 0.13 1.16 ± 0.54 9.483 2＜ 0.05* *治疗前49.24 ± 6.53 48.72 ± 5.86 0.459 1＞ 0.05治疗后22.37 ± 3.83 36.24 ± 6.52 14.208 0＜ 0.05**

表5 两组患者呼吸功能比较（±s，n＝60）

表5 两组患者呼吸功能比较（±s，n＝60）

FEV1（L） FEV1/FVC（% ）组别研究组对照组t值P治疗前1.12 ± 0.34 1.14 ± 0.41 0.290 9＞ 0.05治疗后1.56 ± 0.25 1.41 ± 0.22 3.489 0＜ 0.05**治疗前51.46 ± 7.04 51.73 ± 7.12 0.208 9＞ 0.05治疗后66.43 ± 8.14 59.64 ± 7.84 4.653 8＜ 0.05**

3 讨论

目前，临床治疗COPD的方法很多，包括常规吸氧、机械通气、肺减容术、肺移植等，但主要还是以支气管扩张剂和吸入型糖皮质激素为主[8]。稳定期COPD的治疗目的在于防止或减少急性发作的次数，尽可能恢复患者因反复急性加重受损的心肺功能，减缓心肺功能的持续减退，改善患者的日常生活能力和生活质量[9]。支气管扩张剂和吸入型糖皮质激素均有舒张支气管、改善气流受限和缓解气促的作用，在稳定期COPD的治疗中发挥着极其重要的作用[10]。

沙美特罗丙酸氟替卡松为β2受体激动剂沙美特罗和吸入型糖皮质激素丙酸氟替卡松的复方制剂，其中沙美特罗可通过选择性地与β2受体结合，激活细胞内腺苷酸环化酶，催化三磷酸腺苷转化为环磷酸腺苷，增加细胞内环磷酸腺苷的浓度，从而长时间有效扩张支气管平滑肌，增加FEV1[11]。同时，其亦可有效抑制炎性反应，明显降低血管通透性，减少炎性渗出，减轻气道肿胀，并可增加纤毛运动和促进支气管黏液分泌，从而有效改善肺功能[12]。此外，沙美特罗亦可促使糖皮质激素向细胞核内的移位，并促进其敏感基因的转录，从而增加吸入型糖皮质激素的抗炎活性[13]。丙酸氟替卡松为吸入型糖皮质激素，具有强大、快速而敏感的非特异性抗炎作用。丙酸氟替卡松可通过诱导炎症抑制蛋白和某些酶而抑制炎性细胞的活化和炎性细胞因子的生成，减少组胺、缓激肽等过敏介质的释放，从而有效降低支气管的收缩反应，改善气道的高反应性[14]。噻托溴铵为长效特异抗胆碱能药物，可通过与支气管平滑肌上的M3受体结合发挥持久扩张支气管平滑肌的作用；同时，可通过扩张支气管平滑肌，保持24 h气道开放，从而避免或减少气道的反复塌陷和开张，以及气道组织间的摩擦，从而有效抑制气道炎症的发生[15]。

本研究结果显示，研究组患者治疗后的临床症状评分、6 min步行距离和SGRQ评分均明显改善，FEV1和FEV1/FVC均明显提高，且效果优于对照组，说明噻托溴铵联合沙美特罗/丙酸氟替卡松可有效改善患者的临床症状和肺功能，提高患者的运动耐力和生活质量。二者联用可发挥互补和协同治疗的作用，局部给药可提高局部药物浓度和抗炎活性。研究组患者治疗后的CRP，PCT，IL－6水平均明显降低，提示噻托溴铵联合沙美特罗/丙酸氟替可有效抑制炎性细胞的活化和炎性细胞因子的生成，减轻炎性损伤，从而发挥强大的抗炎作用。CRP为炎性因子介导的时相蛋白，是机体非特异性炎性反应的敏感标志物，当机体发生组织损伤或炎症时，其表达水平明显升高，可作为判定机体炎性反应的敏感指标[16]。PCT是降钙素前体，主要由甲状腺外组织、肝细胞在细菌毒素和炎性因子刺激下分泌，当机体发生严重细菌感染时，其表达水平会明显升高，故可作为诊断细菌感染的理想指标[17]。IL－6主要由活化单核细胞和巨噬细胞产生，在病理状态下可诱导全身性的急性期反应物产生，引起免疫性组织病理损伤，其血清水平的高低与炎性反应的严重程度相一致[18]。

综上所述，噻托溴铵联合沙美特罗丙酸氟替卡松治疗老年稳定期COPD，可有效改善临床症状和肺功能，提高运动耐力和生活质量，并可降低患者血清CRP，PCT，IL－6水平，抑制气道内炎性反应，且不良反应少，值得临床推广。

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