缓解期双相障碍Ⅰ型患者脑半球间静息态功能连接的探讨

成小芳，邓文皓，陈建山，张一智，邹文锦，崔立谦，黄癸卯，曹莉萍*

1. 广州医科大学附属脑科医院(广州市惠爱医院，广州市脑科医院)放射科，广州 510370

2. 广州医科大学附属脑科医院(广州市惠爱医院，广州市脑科医院)早期干预科，广州 510370

3. 广州军区广州总医院神经内科，广州 510010

4. 中山大学附属第一医院心理科，广州 510080

双相情感障碍(bipolar disorder，BD)一般是指符合症状学诊断标准的躁狂(Ⅰ型)或轻躁狂(Ⅱ型)发作的一类重性、高致残性心境障碍[1]。此病具有高发病、高自杀率、高致残和疾病负担重等特征，终生患病率约1%～2.4%[2]。神经影像学研究提示BD患者脑结构及功能连接存在异常，而针对双侧大脑半球间功能交互作用的研究鲜有报道[3]。半球间镜像体素自发活动的高度相关性，是脑固有功能构筑的显著特征之一[4]。静息态功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)方法，反映fMRI信号内神经元自发活动特征，为定量研究双侧大脑半球交互作用提供了有利的手段[5]。基于体素镜像同伦连接(voxel-mirrored homotopic connectivity，VMHC)是一种可以有效评价半球间功能连接的研究方法，可用于量化静息状态下一侧半球与对称镜像之间的功能连接同步性[6]。既往弥散张量成像研究结果显示BDⅠ型患者胼胝体、右侧扣带回背侧部、双侧扣带回海马部以及钩束部分异向同性(fractional anistropy，FA)值减低，白质微结构特别是胼胝体完整性的破坏，可能影响双侧大脑半球间的交互作用[7]。另有脑电图研究发现BD患者半球间及半球内相干性较正常人减低[8]。据此，笔者推测BD患者可能存在大脑半球同步性活动的异常。鉴于既往研究证实BD患者脑激活模式及功能连接变化与情绪状态及分型有关[9-10]，本研究特选取被认为具有潜在生物标识特性[11]的缓解期BDⅠ型患者作为研究对象，应用前沿的VMHC算法来探讨缓解期BDⅠ型患者是否存在镜像同伦功能连接的异常。

1 材料与方法

1.1 研究对象

BDⅠ型患者：来源于广州医科大学附属脑科医院(广州惠爱医院)门诊及住院部患者(2015年2月至2016年12月)。入组标准：(1)符合美国精神障碍诊断与统计手册第四版(diagnostic and statistical manual of mental disorders：DSM-IV)BDⅠ型诊断标准；(2)患者处于缓解期。缓解期定义为汉密尔顿抑郁量表(Hamilton rating scale for depression，HAMD)评分＜7分以及杨氏躁狂量表(young mania rating scale，YMRS)评分＜6分，躁狂或及抑郁症状消失≥3月。排除标准：(1)脑器质性精神障碍；(2)酒精/物质滥用或依赖；(3)合并严重躯体疾病；(4)妊娠或磁共振禁忌证；(5)接受过电休克治疗。共入组27例。其中，男5例，女22例，年龄范围16～44岁，平均(28.1±8.19)岁，受教育年限9～19年，平均(13.4±2.56)年，智力商数(IQ)：103.9±2.23。病程12～192个月，平均(84.03±12.85)个月；HAMD评分1.78±0.01，YMRS评分0.26±0.00。

正常对照组：来自广州医科大学附属脑科医院(广州惠爱医院)的职工或家属及社会招募人士。入组标准：(1)无精神疾病或者药物滥用史，无头颅外伤、神经系统疾病病史；(2)两代三系无精神疾病家族史。(3)无核磁共振禁忌证。共22名，男8名，女19名，年龄19～43岁，平均(25.9±6.22)岁。受教育年限9～18年，平均(14.3±2.32)年。

本研究经由广州医科大学附属脑科医院(广州市惠爱医院)医学伦理委员会批准与监督，所有受试者或其家属均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 量表评定

由2名经严格培训后的精神科在读研究生对所有受试者进行HAMD、YMRS量表评定，选取10例患者进行评定者间一致性检验，Kappa值为0.79～0.82。

1.2.2 MRI数据采集

临床评估完成后24 h内使用Philips Achieva 3.0 T X-series超导磁共振扫描仪及8通道相控阵头部线圈采集MRI数据。扫描过程中嘱咐被试静息平卧、闭眼，保持清醒；避免做主动思维活动；用海绵垫固定减少被试头动，佩戴耳塞以减少噪音影响。扫描操作均由同1名经验丰富的影像医师完成。

3D结构像采用T1WI 3D TFE序列矢状位扫描，成像参数：TR 8.1 ms， TE 3.7 ms，FOV 256 mm×256 mm，体素 1 mm×1 mm×1 mm，重建矩阵256×256，层数188，层厚1 mm，层间距0 mm。激励次数1。rs-fMRI功能像采用平面回波成像(echo-planar imaging，EPI)序列采集图像。成像参数：TR 2000 ms，TE 30 ms， FOV 220 mm×220 mm；重建矩阵64×64；层数33；层厚4.0 mm；层间距0.6 mm，翻转角90°：扫描时间为8 min 6 s，共采集240个时间点。

1.2.3 MRI数据处理

应用基于MATLAB 2012a平台的rs-fMRI数据处理助手(data processing assistant for resting-state fMRI，DPARSF)对静息态数据进行处理。

数据预处理具体步骤包括：(1) DICOM格式转换：数据DICOM格式图像转换为NIFTI文件；(2)去除前10个时间点，以保持磁场的稳定及受试者适应磁共振环境；(3)时间层校正，以校正slice获取的时间差；(4)头动校正：剔除头动位移大于1.5 mm或旋转角度大于1.5°。(5)鉴于既往有研究表明微头动可显著影响rs-fMRI数据的测量[12]，因此本研究也计算了逐帧位移值(frame-wise displacement，FD)，FD代表每个时间点相对于前一个时间点即时头动的标量。BDⅠ型患者及对照组平均体素特异性FD组间差异应用配对样本t检验进行比较，结果显示两者无统计学差异(P＞0.05)。(6)配准：使用DARTEL的方法生成模版后配准到MNI标准空间。(7)回归协变量：包括回归脑脊液、白质信号及Friston 24头动参数，同时也去除线性趋势[13]。(8)滤波(0.01～0.08 Hz)：去除低频漂移和高频噪声(如呼吸和心跳)。(9)使用T1解剖像生成对称的半球模板，用于缓解半球间解剖差异性，计算半球间功能连接。(10)抽取时间序列，计算两侧半球间体素对称的功能连接。获得的指标即为VMHC。

VMHC指标的获取是通过计算特定体素及其与镜像体素之间的BOLD信号的Pearson相关系数，为了使数据更符合正态分布，通过Fisher z变换将此相关系数转为z值，而后生成VMHC图，再进行下一步统计分析，组间VMHC差异脑区定义为ROI (region of interest)。

1.2.4 统计分析

采用IBM SPSS 22.0统计软件包，对两组的年龄、受教育程度进行独立样本t检验，性别比较采用卡方检验。使用双样本t检验对BD组及对照组VMHC值进行灰质掩模(mask)逐体素的比较。对得到的结果进行高斯随机场校正(Gaussian random field，GRF)，以体素水平阈值＜0.001，自动估算有效平滑核获得对应的簇水平P＜0.05校正的结果为显著统计学差异。对BD组VMHC值差异脑区与临床量表评分进行Pearson相关分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

所有受试者者均为右利手。病例组与对照组间的年龄、性别、受教育程度差异均无统计学意义(P＞0.05；表1)。

双样本t检验显示BDⅠ组较对照组岛盖部额下回、罗兰迪克岛盖(Rolandic Operculum)、壳核、岛叶功能同伦连接减低(图1，2)。差异具有统计学意义(P＜0.05，GRF校正；表2)。未发现BD组较对照组VMHC增高脑区。

岛盖部额下回及罗兰迪克岛盖VMHC值与病程呈负相关(r=-0.402，P=0.037；r=-0.402，P=0.038)(图3，4)，此结果未能通过多重比较校正。

表1 BDⅠ组与正常对照组一般资料比较Tab. 1 Demographic characteristics of BD group and control group

表2 BDⅠ组与正常对照组VMHC组间差异脑区Tab. 2 Areas of VMHC differences between groups

图1 ，2 分别为BDⅠ组与正常对照组间的差异轴面展示图及脑平面展示图，BDⅠ组较正常对照组VMHC降低的脑区包括岛盖部额下回、罗兰迪克岛盖、壳核、岛叶(P＜0.05。GRF校正) 图3，4 BD组VMHC值差异脑区与临床参数的相关关系Fig.1 Axial MR images. Fig.2 Surface mapping Group comparisons revealed that patients with bipolarⅠeuthymia exhibited lower VMHC than healthy subjects in inferior frontal gyrus (opercular part), Rolandic operculum, insula, putamen (P＜0.05, GRF corrected). Fig. 3 , 4 Correlations between the VMHC values and clinical variables in the BD group.

3 讨论

机体活动的和谐统一有赖于大脑半球间脑区的协同作用，VMHC是评价半球间功能连接同步性的可靠性及可重复性较高的功能测度之一[14]。本研究应用前沿的VMHC算法探讨缓解期BDⅠ型大脑半球间镜像同伦区间的功能连接改变，结果显示缓解期BDⅠ型患者双侧岛盖部额下回、罗兰迪克岛盖、壳核、岛叶VMHC值较正常对照组减低，提示以上脑区双侧半球间神经元自发活动同步性减低。

额下回在强势反应抑制过程中具有极其重要的作用。有荟萃分析研究表明BD患者在执行情绪及认知任务过程中呈现额下回激活减低，且减低的程度与BD患者一系列异常的精神症状如冲动、注意力分散、情绪失控等相关[15]。Hajek等[16]的研究结果重复印证了BD易感人群额下回的体积的增大，且认为该脑区结构的变化可能是疾病负担与代偿机制动态交互影响的结果。本研究结果显示缓解期BDⅠ型患者双侧岛盖部额下回VMHC值减低，且减低的程度与疾病的病程呈负相关，提示该脑区在疾病慢性化过程中的重要作用。然而，经文献检索及总结，在目前鲜有的BD患者VMHC国内外研究中[17]，未见有该脑区受累的报道，这可能与不同研究之间病例组的情绪状态、疾病分型不同等因素有关。

此外，本研究另发现缓解期BD-I型患者双侧罗兰迪克岛盖、岛叶VMHC值较正常对照组减低。罗兰迪克岛盖属于前额叶皮质，该区域与言语功能密切相关，主要负责言语的发音和计划。神经影像学研究认为罗兰迪克岛盖可能是强迫症发病的关键脑区，该区域灰质体积的减少是强迫症患者言语流畅性受损的脑结构基础[18]。强迫行为是双相障碍常见的合并症之一，约占双相障碍合并症状的21%，甚至有研究认为强迫症是双相障碍的一种亚型[19]。事实上，既往已有研究结果发现双相障碍患者罗兰迪克岛盖灰质结构的损害[20]。本研究团队前期对双相Ⅰ型躁狂患者脑功能网络的小世界属性分析研究发现双相Ⅰ型躁狂组右侧罗兰迪克岛盖全局效率低于对照组，特征路径长度大于对照组[21]，无独有偶，本研究在延续前期工作的基础上，同样发现了罗兰迪克岛同步性活动减低，以上证据均可能为阐明双相障碍的强迫行为疾病机理提供有利的佐证。另外，结果提示罗兰迪克岛盖VMHC减低的程度与疾病的病程呈负相关，提示该脑区可能也与BD慢性化过程有关。岛叶是常见的涉及情绪处理的脑区，参与构成边缘整合皮质的一部分，与杏仁核、前扣带回、腹外侧前额区有着广泛的有效连接[22-23]。研究表明，健康人及双相障碍躁狂患者在接受痛苦的内感受性刺激时岛叶呈现出选择性激活。而本研究结果显示岛叶镜像同伦功能连接的减低，提示双相障碍患者可能存在前额叶-边缘系统环路的损害。

边缘叶-纹状体-苍白球-丘脑环路是目前提出的阐述情感障碍性疾病病理生理学机理的神经解剖模型之一[24]。腹侧纹状体特异性投射至眶额叶及内侧前额叶皮质，是参与调节社交情绪行为方面的重要脑区。目前较多证据提示双相障碍发病早期存在纹状体受累。基于体素形态学研究发现首发躁狂患者[25]、未发病双胞胎[26]、青年型患者[27]纹状体或其组成成分(尾状核、壳核)体积显著增大。这可能是对于额叶传入障碍、或环路下游结构缺陷的补偿机制[28]。然而，随着病程迁延及年龄增加，双相障碍逐渐出现壳核灰质体积减少[29]，本研究发现缓解期患者壳核同步性活动的减低，可能是补偿机制不足的结果。

综上所述，本研究应用前沿的VMHC算法，发现缓解期BDⅠ型患者岛盖部额下回、罗兰迪克岛盖、壳核、岛叶等多个镜像脑区功能协同性的损害，为BDI型患者强迫行为、情绪调节失常等病症提供了脑结构基础，岛盖部额下回及罗兰迪克岛盖脑区可能在疾病慢性化过程中具有重要作用。然而，本研究仍存在较多不足之处。(1) VMHC损害的脑结构基础尚未明了[30]，笔者推测脑白质结构完整性特别是胼胝体的破坏，是可能导致VMHC损害的潜在机制，而研究发现即使在胼胝体缺如的情况下，裂脑患者仍能保持正常代偿的静息态网络及完整的半球功能耦合[31]。接下来的研究中，我们将采用多模态的分析方法直接获取同一被试结构及时域方面的信息，以交叉验证功能及结构结果的可靠性。(2)有研究认为缓解期时的认知功能损害，由于排除了临床症状的干扰，更可能最大程度地反映疾病的遗传易感性，可考虑作为BD的遗传“内表型”标志[32]，而现阶段研究中欠缺对缓解期患者神经认知评估，未来的研究将进一步完善，并探索认知功能与VMHC改变的内在联系。(3)本研究的样本量较小，且以女性为主，另外，本研究病例组均曾接受精神科药治疗，且用药史不单一，而样本量不大的情况下难以根据具体用药情况进行分组分析，未来的研究将在扩大样本量的基础上，进一步细化研究不同性别及用药情况患者组是否存在VMHC差异。(4)全脑信号的回归是一个方法学上的争议，有研究认为，全脑信号的回归不仅会带来负的偏差以及解释负连接等问题，而且会从基础上改变组内区域间的连接以及组间的差异，不适合应用于静息态fMRI的研究[33]。在本研究中，基于以上考量，笔者仅报道了未回归全脑信号的结果。

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