晚期肿瘤导致血液高凝状态的机制及防治

临床中,肿瘤病人的血液系统受到多方面因素的影响,高凝状态形成的原因较为复杂。肿瘤本身分泌促凝因子、黏液蛋白等导致凝血系统产生的凝血酶、病人基线状态以及相关的治疗都会影响到血液系统,从而导致血液的黏稠度增加,流动滞缓出现高凝状态。而老年病人的血液流动性更差,血管壁损伤较多,此类反应更为常见。血液的高凝状态,直接导致血栓形成,肿瘤病人的血栓栓塞事件发生率是正常人群的7倍[1],造成的凝血功能紊乱也会带来一系列并发症,影响其生存时间和生活质量。据报道,静脉血栓栓塞(venous thromboembolism, VTE)在肿瘤病人中的发生率高达20%,并在肿瘤病人死亡原因中位居第二[2],尸检阳性率高达50%。而另一方面,血液的高凝状态又会激发肿瘤的生长和转移,促进其发生发展,两者互为因果。恶性肿瘤导致血液高凝状态形成的机制较为复杂,由临床相关因素和生物学因素共同决定,而临床表现的相关生物标记物水平,也影响着VTE的发生率,并最终影响肿瘤病人的预后。

1 导致VTE的临床相关因素

肿瘤病人血液高凝状态的临床相关因素有很多,比如病人的基线特征、肿瘤特征和治疗相关因素(表1)。病人相关的危险因素包括高龄、男性、合并症史、肥胖和血栓史。合并症史与VTE的发生密切相关,比如感染、肺部疾病、肾脏病和肥胖[3]。既往有血栓史的肿瘤病人,其VTE的发生率又将比无血栓史的病人高出6～7倍[4]。恶性肿瘤的性质和特征也影响着VTE的发生率。比如,脑、胰腺、胃、肾、卵巢和肺肿瘤病人相对于其他肿瘤病人而言有着更高的VTE发生率[5]。另外,病人接受的治疗方案和手段也影响着VTE的发生。和一般人群相比,接受全身系统性化疗的病人其VTE的发生率将提高2～6倍[6-7]。其他治疗如抗血管生成药物也会促进血液高凝状态的形成。比如,在治疗转移性胃癌或胃食管交界部肿瘤时,使用顺铂血栓栓塞的发生率为15.1%,而使用奥沙利铂的发生率为7.6%[8];使用抗血管生成药物如含贝伐珠单抗的化疗方案时,会提高动脉血栓事件发生率,降低VTE的发生率[9-10];其他小分子抗血管生成药物如舒尼替尼和索拉菲尼,与贝伐珠单抗类似,也会提高动脉血栓事件发生率,降低VTE的发生率[11]。其他如激素治疗、输血、放疗和手术等因素也都会不同程度影响凝血系统的正常功能,导致血栓事件的发生。

2 导致VTE的生物学因素

除了临床相关因素以外,生物学因素也影响着肿瘤病人体内的凝血系统。对于肿瘤病人而言,血栓形成最主要的机制是凝血因子的产生,比如肿瘤细胞自身分泌的组织因子(tissue factor, TF),肿瘤细胞或宿主细胞产生的微粒(microparticles, MP),炎症因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-1β(IL-1β),以及血管生成因子如血管内皮生长因子(VEGF)、重组人碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)。这些物质将与血小板、内皮细胞及白细胞结合,导致肿瘤的发生发展[12]。TF,通常又称为组织凝血活酶,在肿瘤细胞的表面高度表达,除了直接促进凝血以外,还可以直接诱导肿瘤细胞和宿主细胞高度表达VEGF。VEGF是一种血管生成因子,它可以调节肿瘤相关新生血管的产生,提供肿瘤生长所必需的营养物质,也在凝血、炎症、血栓形成和肿瘤的转移中发挥着重要作用[12]。肿瘤细胞或宿主细胞产生的微粒携带着高浓度的促凝血物质如磷酯酰丝氨酸和组织因子[13]。

表1 肿瘤导致血栓的临床危险因素

另外一个肿瘤导致凝血的相关生物学因素是肝素酶的激活,尤其是在高转移潜能的肿瘤细胞中。肝素酶除了会降解细胞内基质,还可以作用于分布在内皮或肿瘤细胞表面的组织因子抑制剂(tissue factor pathway inhibitor, TFPI),从而使TF的表达水平上调[14]。

3 生物标记物水平对VTE发生的影响

最近有研究表明,血液学相关的某些生物标记物也被发现或证实和病人的预后相关(表2)。基线较高的血小板、白细胞和较低的血红蛋白水平,已经被证实是化疗导致VTE的高危因素[3, 8]。在一项既往接受过化疗的回顾性研究中,有着较高血小板计数的病人对比血小板计数正常的病人,其VTE的发生率由1.3%提高到4%。维也纳肿瘤和血栓研究组(the Vienna Cancer and Thrombosis Study, CATS)也发现在665位经历过化疗的病人中,高水平的血小板计数是发生VTE的独立高危因素(HR=3.50; 95%CI:1.52～ 8.06,P=0.0032)。在血小板计数高于443×109/L的病人,累计VTE发生率达到了34.3%,与之相反,没有达到此阈值的病人的VTE发生率只有5.9%[15]。同样也发现,白细胞的水平也影响着VTE的发生率。在一项对4405例接受化疗的病人的回顾性研究中发现,白细胞增多病人的VTE发生率达到4.5%,而其他病人的发生率只有1.8%(P<0.0001)[16]。

在临床中,D-二聚体也通常帮助医生判断肿瘤病人的血栓发生率。在结直肠癌病人中,高D-二聚体水平(通常认为>0.3 mg/L)的病人一年深静脉血栓形成(deep venous thrombosis,DVT)发生率为20%,其他病人的DVT发生率只有5%[17]。在不同肿瘤中，D-二聚体水平导致VTE发生率的风险不同，但在Vienan VTE RAM(即AY评分)系统中认为，D-二聚体≥1.44 mg/ml为1分。

TF是最为重要的生物标记物,它是血液高凝状态和VTE形成的最重要因子,是凝血功能的启动者,在人类多种恶性肿瘤细胞中高度表达[18],TF通过和其他因子，如血小板、Ca2+等结合形成凝血酶原激活物,完成凝血过程。但是到目前为止,并没有一个明确的阈值用于评价TF对病人预后的影响。在胰腺癌和卵巢癌的病人中,TF和VTE有较好的相关性[19-20],但是也发现TF和脑部肿瘤以及结直肠癌没有相关性[21]。TF在未来将会是一个具有潜在价值的生物标志物,尤其是在特定的肿瘤中,但是还需要去确定其在不同肿瘤中的阈值。其他指标如P选择蛋白和凝血素片段F1+2也都被证明可能和VTE事件相关。P选择蛋白介导了血小板及白细胞和肿瘤细胞的结合[22]。既往有回顾性研究显示,高水平的P选择蛋白会提高肿瘤病人2.6倍的VTE事件发生率[23]。凝血素片段F 1+2的升高也会提高2倍VTE事件的发生率[24]。

表2 导致VTE的生物标记物

4 VTE风险评价模型

肿瘤导致的高凝状态常见的临床表现为血栓的产生,肿瘤病人尤其老年病人对于VTE的评估非常重要。VTE的形成和影响因素较多,各种因素之间相互影响,所以也有多种评价标准和体系。2015年ASCO指南指出,应该在病人接受治疗前和治疗中,定期评估VTE风险,也提出不应该用单独一项临床风险因素或生物标记物水平来确定是否为VTE高危人群[25]。目前临床上较多采用Khorana VTE风险评估模型(RAM)来针对接受化疗的病人[26]。Khorana RAM包括了五个可评分指标,包括肿瘤的部位、血小板计数、血红蛋白水平或是否使用促红细胞生成素、白细胞计数以及体质量指数(body mass index, BMI),并根据五项指标进行打分,大于3分为高风险,1～2分为中等风险,0分为低风险(表3)。CATS新增了两项生物标记物指标也用于评估VTE风险,包括P选择蛋白和D-二聚体[27]。除了这两种评分模型以外,还有Protecht评分,在Khorana RAM基础上新增了以铂类或吉西他滨为基础的化疗方案作为危险因素[28];对于多发性骨髓瘤的病人,Palumbo等[29]认为沙利度胺或来那度胺也应该被认为是VTE的高危因素。这些评分模型可以根据临床经验和病人特点,用于预测肿瘤病人的VTE风险。

表3 Khorana RAM评分

5 晚期病人VTE的防治措施

对晚期肿瘤病人而言,VTE事件的发生最终会影响病人的生活质量和预后,所以其早期护理及后续防治措施显得尤为重要。目前临床上最常用低分子量肝素(LMWH)用于预防和治疗VTE。LMWH对凝血因子的抑制作用较肝素强,安全性更好[30]。对于活动期恶性肿瘤合并其他急性疾病或活动受限的住院病人,ASCO指南[25]最高级别推荐需要给予药物预防性抗凝治疗。住院病人的药物预防性抗凝治疗,可以降低VTE的发生率,使用普通肝素(UFH)和LMWH的预防疗效没有差异[31]。除了应用肝素预防VTE以外,还有使用非甾体类药物阿司匹林作为抗凝剂对VTE进行预防。在前列腺癌的病人中,观察到病人的生存获益来源于阿司匹林的应用,但是在另一项研究中却没有发现阿司匹林可以预防乳腺癌病人VTE的发生[30]。而对于门诊肿瘤病人,其体力状况通常较好,日常活动不受限制,所以ASCO指南没有建议进行预防性抗凝治疗[25]。但是对于某些特定肿瘤,如多发性骨髓瘤病人,如果使用沙利度胺或来那度胺联合化疗和(或)地塞米松治疗时,低风险病人给予阿司匹林或LMWH,高风险病人给予LMWH。

除了药物治疗以外,还应对病人及其家属做好一般的护理工作,应提前做好病人及家属的宣教,提高其认识和警惕性,并对肿瘤病人给予积极的心理辅导,帮助宣泄不良情绪,积极配合,减少并发症的发生。另外,针对晚期肿瘤病人,因其长期卧床缺乏运动,应指导和敦促其下床活动,进行适量的运动如抬高下肢,进行下肢主动或被动运动,使用弹力袜或间断性持续气体加压,鼓励深呼吸减轻静脉瘀滞[32]。

随着肿瘤的不断发展和变化,病人的静脉血液系统处于相对不稳定的状态,内部及外部因素会导致血液的高凝状态以及血栓形成。TF在静脉血栓形成中发挥着重要作用,肿瘤细胞分泌的大量TF将导致肿瘤周边血管的微环境发生变化,高黏稠度的血液环境进一步导致血栓的形成。在高凝状态时,血液流动性下降,肿瘤细胞被包裹在聚合物中,也不易被免疫系统识别和发现,又进一步刺激了肿瘤的生长和转移。50%～90%的恶性肿瘤病人在临床无症状时,只表现出实验室检查有凝血异常,进一步发展可能形成VTE[33],有时对于未诊断肿瘤而发生VTE的病人,也要考虑肿瘤存在的可能加以排除。VTE是恶性肿瘤病人预后的独立预测因素,所以肿瘤病人血液高凝状态应当引起临床的广泛关注[34]。近年来,多个RAM模型在临床中广泛应用,对于进行肿瘤治疗尤其是化疗的病人,应当在整个治疗过程中定期监测相关生物标记物水平,对病人的VTE风险进行评估,并采取相对应的治疗,降低血液学事件风险,从而改善病人的生活质量,延长生存期。尽管目前已经有越来越多的生物标记物用来反映临床血栓发生的风险,但是对于不同肿瘤、不同分期的病人,仍然需要探索更具有针对性的指标和相对应的阈值,以做出最佳的预防和治疗措施。目前,高凝状态形成的机制仍需研究,生物标记物阈值的确定或特异性指标的发现,有赖于新的基础研究和临床试验的开展和报道。

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