益气活血方药治疗血管性痴呆的Meta分析※

2018-04-24易亚乔成绍武王国佐陈俊炜葛金文

中国中医药现代远程教育 2018年8期

易亚乔方锐刘林成绍武王国佐廖君陈俊炜林勇葛金文*

（1 湖南中医药大学仲景学说教研室，湖南长沙 410208；2 杭州师范大学医学院，浙江杭州 310018；3 湖南中医药大学第一附属医院，湖南长沙 410208；4 湖南中医药大学中西医结合基础重点学科，湖南长沙 410208；5 湖南中医药大学中西医结合学院，湖南长沙 410208）

血管性痴呆 (vascular dementia，VD)是由于卒中等各种脑血管疾病造成的记忆、认知和行为功能障碍综合征。随着世界人口老龄化，VD成为中老年人的多发病、常见病，给患者的家庭、社会带来重大的精神负担和经济损失，因而VD被世界卫生组织列为21世纪重点攻克疾病[1]。VD西医治疗仍以治疗阿尔茨海默病的药物为主，但二者在发病机制上存在较大区别，因而这类药物用于VD的治疗针对性不强，且疗效欠佳。VD属中医“痴呆”与“呆病”等范畴，气虚、血瘀、痰湿是VD的重要病因。中医学的辨证论治、整体观念以及中药组方的多通路、多靶点效应在VD的防治中具

有独特优势。现代医家的大量临床研究也表明，从气虚、血瘀论治VD疗效显著。Meta分析是对所有已发表的、个体研究的病例-对照研究或随机对照试验结果进行定量合并、综合分析，期望其研究结论对于人群总体也具有统计学意义[2]。为了综合评价益气活血方药治疗血管性痴呆的疗效和安全性，本课题收集了运用益气活血方药治疗VD且在国内外已发表的较高质量的文献，使用系统评价方法，从文献质量、临床疗效、简易精神状态检查表（MMSE）及长谷川痴呆量表（HDS）评分及其安全性等方面，对益气活血方或（和）联合常规治疗与单纯西医治疗VD进行了比较研究，希冀为临床治疗VD提供循证医学参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究类型已公开发表的益气活血方药治疗VD的RCT，是否采用盲法原则和分配隐藏则不受限。语种限定为英文和中文。

1.2 研究对象纳入对象为已明确诊断为VD的患者，中医诊断标准和辨证分型标准参照的是《中药新药临床指导原则》中痴呆相关标准[3]。西医诊断参照美国神经病学会《神经病学诊断与统计手册》 (第4版)(DSM-IV)中VD的诊断标准及NINDSAIREN的VD诊断标准[4-5]。

1.3 干预措施治疗组采用益气活血方，或益气活血方药加常规西药治疗，对照组采用常规西药治疗。

1.4 主要观察指标临床疗效（有效率）、美国简易精神状态检查表 (MMSE)评分和修订的日本长谷川智力量表 (HDS)评分及不良反应。

1.5 排除标准（1）动物实验，个案报道；（2）非中、英文文献；（3）重复发表的文献；（4） Jadad评分＜2；（5）会议摘要、系统评价计划书；（6）数据不全者。

1.7 文献检索策略使用计算机检索CBM、VIP、CNKI及WANFANG DATA检索与益气活血方药治疗VD相关的临床试验（参照Cochrane协作网工作手册标准）。检索词为主题词与自由词相结合，中文检索词包含血管性痴呆、缺血性脑卒中、气虚血瘀、益气活血等；检索时间均从1994年6月—2017年6月。

1.8 文献筛选、资料提取及质量评价两人分别独立阅读文题、摘要与全文，交叉核对纳入文献，两轮筛选后，存有分歧处实行讨论解决或者通过咨询第三方解决问题[6]；提取的资料内容如下[6]：（1）基本信息包含作者名、发表（或更新）的时间、研究对象基线资料、干预和采用的对照措施、结局指标等；（2）系统评价的方法学质量情况有：随机法、盲法、分配隐藏、是否选择性报告、研究结果数据是否完整、其他偏倚情况等；（3）各个结局指标的定量或定性分析结果。依照cochrane系统评价手册推荐的质量评价方法，对纳入研究进行方法学质量评价[2]。运用Jadad评分标准对纳入的研究进行方法学质量评价。遵照标准双人独立进行系统评价并且交叉核对。

1.9 统计学分析使用RevMan 5.3.5软件来开展文献资料的Meta分析。计数资料采用比值比（OR）及其95%CI作为分析统计量，计量资料采用标准化均数差（MD）为分析统计量，各效应量以95%CI表示[7]。运用χ2检验和P值检验各纳入研究结果间的统计学异质性；检验水准a取值为0.05；当各研究间无统计学异质性时，即P＞0.05，I2＜50%，采用固定效应模型进行Meta分析；若纳入研究存在异质性时，即P≤0.05，I2≥50%，分析其异质性来源，对其异质因素进行分析；如果各研究间统计学异质性无临床意义时，则使用随机效应模型。如果各组间异质性过大，则运用描述性分析[7-8]。

2 结果

2.1 文献检索结果从初检数据库中获得的文章，先阅读标题、摘要，排除综述、描述性研究以及其他重复研究，再阅读全文排除动物实验、非RCT临床研究、个案报道后，再次剔除无随机方案、无对照及入组基线缺失、不符合纳入标准的文献，严格逐层筛选，最终纳入21篇[9-29]益气活血方药治疗血管性痴呆的RCT。文献筛选的流程如图1所示。纳入21个研究文献[9-29]的基本情况可见表1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的一般情况和质量评价对纳入研究的21篇文献[9-29]进行了质量评价，发现了大多数文献仅提及了随机方法，但未描述其具体方法；研究中均描述了两组基线资料且可比，但大部分研究均未提及分配隐藏及盲法原则，且选择性报告研究结果、ITT与SS分析和其他偏倚方面描述不详，文献质量均属于中低等质量研究水平。纳入的研究文献质量评价详见表2。

表1 纳入研究的基本特征

表2 纳入研究的质量评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1 临床有效率 18个研究[9-17，21-25，27-29]报告了益气活血方或联合常规西药治疗较单纯西药治疗血管性痴呆的临床疗效。各试验结果间异质性分析显示：P=0.008；I2=50%，说明这18个研究之间存在统计学异质性，采用随机效应模型合并分析。分析其异质性来源，可能为干预周期的差异较大。Meta分析结果显示，益气活血方药联合西药治疗血管性痴呆总体临床疗效与单纯西药治疗比较，差异有统计学意义 [OR=2.69，95%CI(2.15， 3.37)， P＜0.00001]，说明益气活血方治疗血管性痴呆临床疗效优于对照组常规西药治疗，森林图如图2所示。纳入的18个研究[9-17，22-25，27-29]存在一定的发表偏倚，漏斗图如图3所示。

图2 益气活血方加常规治疗与单纯西药治疗血管性痴呆临床疗效的Meta分析森林图

图3 益气活血方加常规治疗与单纯西药治疗血管性痴呆临床疗效的漏斗图

2.3.2 MMSE量表评分 17个RCT[10，11，13-15，17-28]报告了益气活血方或益气活血方药联合常规西药治疗较单纯西药治疗血管性痴呆的MMSE评分的比较。各试验结果间存在统计学异质性 (P＜0.00001，I2=84%)，故采用随机效应模型对效应量进行合并。分析其异质性来源，可能为干预周期的差异较大。Meta分析结果显示，益气活血方或益气活血方药联合常规西药治疗的MMSE评分较单纯西药治疗血管性痴呆差异有统计学意义 [MD=2.68， 95%CI(2.32，3.03)，P＜0.00001] ，说明益气活血法治疗血管性痴呆对MMSE评分的影响显著优于对照组常规西药治疗，森林图如图4所示。

图4 益气活血方加常规治疗与单纯西药治疗血管性痴呆MMSE评分的Meta分析森林图

2.3.3 HDS评分 13个RCT[9-18，21，24，29]报告了益气活血方或益气活血方药联合常规西药治疗较单纯西药治疗血管性痴呆的HDS评分的比较。各试验结果间存在统计学异质性 (P＜0.00001， I2=77%)，故采用随机效应模型对效应量进行合并。分析其异质性来源，可能为干预周期的差异较大。Meta分析结果显示，Meta分析结果显示，益气活血方或益气活血方药联合常规西药治疗的HDS评分较单纯西药治疗血管性痴呆差异有统计学意义 [MD=4.56， 95%CI(4.32，4.81)， P＜0.00001]，说明益气活血法治疗血管性痴呆对HDS积分的影响显著优于对照组常规西药治疗，森林图如图5所示。

图5 益气活血方加常规治疗与单纯西药治疗血管性痴呆HDS评分的Meta分析森林图

2.3.4 不良反应本次评价纳入的21个研究中，其中4个研究[14，17，26，28]中报道益气活血方药治疗血管性痴呆期间无严重不良事件的发生，且其他研究均未说明有无不良反应。由此可见益气活血方药联合西药常规治疗血管性痴呆的安全性尚可。

3 讨论

VD的主要发病原因为脑血管病变、卒中及高血压等，因此卒中的防治是VD治疗的关键。中医学认为VD病位在脑，病机为髓减脑消、神机失用，呆傻愚笨、智能低下、善忘等为其主要临床表现。VD是机体虚实夹杂后中风的并发症，即脏腑气血亏虚后引发瘀血内阻，或者气虚血瘀造成的机体不通，再度引起脏腑气血亏空，卒中之后而发呆傻愚笨、智能低下等临床表现。因此气虚血瘀证是该病常见证型，益气活血化瘀是治疗血管性痴呆的重要治法。

Meta分析提示VD的治疗采用益气活血方药或联合西药常规治疗的疗效可能比单纯西药治疗更优，它们能更好地改善脑部微循环、稳定斑块、营养脑神经及调节血脂水平甚至减少脑卒中的发病率，可达到减少神经功能损伤程度的目的，让患者生活、智力能力得以改善与缓解；从所报道的药物安全性角度分析，益气活血方药或联合西药常规治疗VD的安全性较好。

因本系统评价纳入研究的文献的循证等级证据较低，研究分析与结果可能存在一定局限性，理由如下：研究实验过程中仅有3个研究[14，19，26]提及研究对象纳入的随机方法，其他人并未具体描述所采用的随机方法，除了2个研究[17，19]提及双盲的盲法设计，所有研究均未描述具体的随机分配方案的隐藏。从临床疗效量化评价角度来看，因纳入文章中的21篇研究[9-29]报道所选择的干预措施与评价指标没有完全统一，干预周期差异性较大、混杂因素较多，会致使评价结果出现一定较大偏倚。此次的系统评价所纳入的研究大多是小样本RCT试验，其研究质量欠佳，质控也存在偏差；由于大样本及多中心研究数据的缺少，增加了偏倚和误差产生的机率。所以可能存在测量偏倚、实施偏倚和选择性偏倚；且缺乏长期随访资料。另外本系统评价中研究之间干预方药、干预周期与评价指标不尽相同，统计学异质性较大，其结果也可能存疑。

综上所述，对于VD的治疗，益气活血方药或联合西药常规治疗比单纯西药治疗效果更为显著；且文献报道中治疗无不良反应，这表明上述中医方药或方药联合西药常规治疗VD安全性比较高。然而，由于此次评价研究受到纳入研究的数量、质量上的限制，以上结论仍需后期进一步的大样本、可信的干预措施与评价指标及适度的干预周期的随机对照试验来证实。

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