黄柏溶液局部注射治疗慢性骨髓炎研究现状

任锡禄，邢士新，郝高庭，窦志芳

（1.山西中医学院附属医院，山西太原030024； 2.山西中医药大学，山西晋中030619）

近年来，随着我国经济的日益发展，工业和建筑业劳动者日益增多，小汽车、摩托车等机动车日益普及，各类机器损伤、坠落伤以及车祸等呈逐年增加趋势。这类损伤往往合并四肢开放性骨折，容易导致急性骨组织感染。尽管早期治疗能够基本清除急性骨髓炎症，但是有些慢性炎症反复发作，易演变成慢性骨髓炎。

慢性骨髓炎是中西医骨伤科顽症之一［1］，被喻为“第二癌症”。本病多为化脓性细菌（如金黄色葡萄球菌）引起的骨膜、骨质和骨髓的慢性炎症，主要以骨组织的坏死、硬化、瘘管和窦道的形成以及长期流脓等为特征，病程漫长，且常反复发作。漫长的病程及复杂的病情，增加了术后感染和复发率，治疗起来非常困难［2-3］。

1 抗菌药物贯穿于慢性骨髓炎治疗的全过程，但未起到预期疗效

慢性骨髓炎临床主要表现为局部骨骼或关节的疼痛，局部皮肤红、肿、热、痛及窦道的形成，有骨折的患者有骨不连病史。本病主要由于感染细菌所致，对于本病的治疗以对症抗菌为主，且抗菌药物贯穿于慢性骨髓炎治疗的全过程。

为了治疗慢性骨髓炎，医学界进行了大量的研究，研制出具有抗菌谱广、不良反应小等各类抗菌新药，并且采取了缓释给药的方式，虽然各种抗菌新药不断推出、给药方式也在不断改进，但治疗效果并不十分理想［4］。造成这一现状的主要原因在于慢性骨髓炎病灶发病时，其病灶的特殊性。这类骨髓炎多发生于长骨的干骺端，内部血液丰富而血液交换少，易形成致病菌天然的培养基。而且由于病灶处血液交换少，因此全身使用抗生素一般很难通过血液进入病灶局部，只有全身大剂量应用抗生素才能勉强在病灶处形成有效的血药浓度，但是全身大剂量使用抗生素，容易出现抗生素的全身毒性反应，导致肝肾等重要器官的功能受到损害［5-8］。

因此，目前对于骨髓炎的治疗，研制广谱、高效，能够有效促进患肢血液循环，具有较高治愈率，复发率较低，而且毒副作用较少的抗菌新药是医学界面临的新挑战。

2 抗生素缓释系统的使用，尚未解决抗生素在患端的有效血药浓度低这一难题

慢性骨髓炎的传统治疗方法是彻底清除病灶，灌溉冲洗，使用抗生素，其中抗生素在治疗中起关键作用。抗生素可以局部或经静脉全身给药，但是静脉给药往往不能使感染局部药物浓度达到理想状态，并且大剂量静脉给药会使血药浓度上升，增加机体对抗生素的耐药性［3］。此外，由于慢性骨髓炎患者局部血运差，抗菌药物难以通过坏死骨组织到达病灶局部，不容易形成有效的杀菌浓度彻底消灭附着于坏死骨和瘢痕等组织表面的细菌生物膜。单纯全身静脉应用抗生素不能彻底治愈慢性骨髓炎，虽然可以短期消除症状，但也会在患者免疫力低下等情况下复发［9］。可见，单独依赖抗菌药物主导的化学治疗方法无法真正起到治愈慢性骨髓炎的效果［10］。

为了使抗生素直接作用于病灶，减少全身用药所引起的毒副作用，且使药物能够维持持久有效的杀菌浓度，目前许多医学界推崇使用抗生素缓释系统进行治疗，这一新型的给药方式通过运用特殊的载体材料负载抗生素，通过缓慢释放抗生素维持有效杀菌浓度。缓释系统中的载体材料负载抗生素的能力、药物缓释能力能够直接影响靶向治疗的效果［3］。随着研究的不断深入和进展，常用的载体由传统的不可降解骨水泥发展到可降解材料如生物陶瓷、高分子聚合物、天然高分子材料载体。这种给药方式虽然为慢性骨髓炎的靶向治疗提供了可能，且对慢性骨髓炎的治疗起到了很好的治疗效果，但是，也存在很大弊病。常见的缺陷主要有因为长期大量使用抗菌药物，使致病菌变异频繁，致病菌耐药性显著增强［11］；多种致病菌混合感染的病例日益增多，而局部缓释系统载药单一，无法全面覆盖全部致病菌谱，加之局部缓释系统载药量有限，初始浓度高，以后逐渐降低，无法在治疗时间窗内维持稳定而有效的抗菌药物浓度；抗菌药物缓释系统的载体是潜在的细菌生物膜形成的场所［12］。所以虽然骨髓炎的治愈率相对提高，但仍旧无法完全治愈［13］。

3 运用中药黄柏溶液局部注射治疗慢性骨髓炎

慢性骨髓炎相当于中医“附骨疽”范畴，最早记载于《五十二病方》。对于本病的治疗，中医学多分期进行，初期以湿热余毒不化，凝聚经脉，不通则痛，发病部位出现剧烈疼痛为主。治疗以清热泻火解毒为主。中期以邪盛正衰，湿热余毒内盛，热盛肉腐，肉腐成脓，脓成伤筋，筋烂伤骨，骨伤髓消为主。治疗以清热解毒、托毒排脓为主。晚期以正气耗伤，蚀骨消髓为主，治疗以益气扶正为主，补肾药物及入肾的清热解毒药在各期常配伍应用。

中医理论认为肾主骨生髓，肾生骨髓，肾气实则生髓有力，骨质生长坚硬，肾气虚容易导致骨折的不愈合和延迟愈合，骨的病变与肾主骨生髓的功能密切相关。关于本病的病机，《诸病源候论》指出“附骨疽者，由当风入骨解，风与热相搏，复遇冷湿；或秋夏露卧，为冷所折，风热伏结，壅遏附骨成疽。”《外科正宗》则认为：“附骨疽者……乃阴寒入骨之病……日久阴变为阳，寒化为热，热甚而腐肉为脓，此疽已成也。”可见，本病的形成，无论是风热伏结，还是寒化为热，热甚肉腐，均与热邪的入侵有密切关系。黄柏，味苦，性寒，入肾与膀胱经，具有清热燥湿、泻火除蒸、解毒疗疮之功效［14］。其所燥之湿以下焦肝肾湿热为主，其所泻之火以下焦肝肾之火为主。

现代研究证实，黄柏具有调节血糖、促进胃肠功能、降血压、抗肿瘤、抗菌、调节免疫功能以及抗氧化等作用［15］。黄柏煎剂、水浸出液和乙醇浸出液对化脓性细菌抑菌作用强，尤其对化脓性链球菌和金黄色葡萄球菌等阳性球菌有着较强的抑制作用［16］。研究发现，黄柏对青霉素耐药菌株产生的β-内酰胺酶有抑制作用［17］。6%～12%的复方黄柏冷敷剂水溶液有明显的抗炎作用［18］。

为了研究黄柏对慢性骨髓炎的治疗作用，我们探讨了文献报道中黄柏治疗慢性骨髓炎相关研究发现，黄柏有抗菌、抗炎、解热及促进创伤修复的作用，能够抑制细胞免疫反应，在临床上与其他药物配伍治疗慢性骨髓炎有显著疗效［19］。为了进一步研究黄柏溶液对慢性骨髓炎的治疗作用，我们复制了慢性骨髓炎动物模型，通过动物实验比较黄柏溶液和西药青霉素对慢性骨髓炎的治疗效果，结果发现黄柏溶液在改善慢性骨髓炎家兔血沉和C反应蛋白及影像学方面有显著疗效，且某些方面疗效优于青毒素对照组。充分表明局部灌注黄柏溶液能够清病灶局部之热，燥病灶局部之湿，改善甚至治愈慢性骨髓炎。

总之，探讨黄柏治疗慢性骨髓炎的有效治疗剂量、最佳给药方法及给药剂型，具有十分重要的临床和现实意义，对于进一步开发慢性骨髓炎治疗的新药有着广阔前景。