合并甲亢性心脏病的Graves病患者血清心肌酶水平变化及其与甲状腺自身抗体水平的相关性

庞爱萍，肖常青，罗春姣，欧阳福

(1广西医科大学第一附属医院，南宁530000；2桂林医学院)

腺体产生甲状腺激素过多而引起的甲状腺毒症，临床上以Graves病最常见，在甲亢患者中约占80%，发病率为(20～30)/10万[1,2]。Graves病患者的血清中常存在甲状腺自身抗体，且抗体水平变化影响患者预后。近年来有学者认为免疫损伤可能参与甲亢性心脏病的形成[3]。而甲亢性心脏病是甲亢的常见并发症[4]，其发生率为5%～10%[5]。目前甲亢性心脏病的诊断尚无统一标准，以纽约心脏病协会制订的标准确诊时，患者病情已经发展较严重且不易控制[6]，因此，甲亢性心脏病的早期诊断尤为重要。心肌酶水平在心脏病早期可发生变化，可作为甲亢性心脏病早期诊断的依据。本研究观察了合并甲亢性心脏病的Graves病患者的心肌酶水平变化，并分析其与甲状腺自身抗体水平的相关性，现报告如下。

1 资料及方法

1.1 临床资料 收集2014年1月～2017年1月在广西医科大学第一附属医院、广西医科大学第二附属医院住院诊断为Graves病的患者164例，男66例、女98例，年龄13～69(39.8±13.0)岁，病程1 d～10年。根据是否合并甲亢性心脏病将患者分为合并心脏病组64例和单纯Graves病组100例。合并心脏病组男27例、女37例，年龄16～68(42.1±13.2)岁；单纯Graves病组男39例、女61例，年龄13～69(38.3±12.7)岁。Graves病诊断均符合以下标准[7]：①临床甲亢症状和体征；②甲状腺弥漫性性肿大(触诊和B超检查证实)，少数病例可无甲状腺肿大；③血清TSH浓度降低，甲状腺激素浓度升高；④眼球突出和其他浸润性眼征；⑤胫前黏液性水肿；⑥TSH受体抗体(TRAb)、TSH受体刺激性抗体(TSAb)阳性。其中①～③为诊断的必备条件，④～⑥为诊断辅助条件。甲亢性心脏病诊断符合美国纽约心脏病协会制订的标准：首先确诊为甲亢，同时伴有1项或1项以上的心脏异常(明显的心律失常如心房纤颤、阵发性室上性心动过速、频发性室性期前收缩、传导阻滞、心脏扩大、心力衰竭、合并心绞痛及心肌梗死等)，排除其他原因引起的心脏病，且甲亢经正规治疗后，心血管症状和体征基本消失或明显减轻。所选患者均排除肝肾疾病、肿瘤、手术史、恶性贫血、糖尿病、其他自身免疫性疾病等。两组患者在年龄、性别及病程方面具有可比性。

1.2 血清心肌酶及甲状腺自身抗体检测 两组均于入院初清晨空腹抽静脉血，检测血清心肌酶，包括乳酸脱氢酶(LDH)、乳酸脱氢酶同功酶1(LDH1)、肌酸激酶(CK)、α羟丁酸脱氢酶(α-HBD)、肌酸激酶同工酶MB(CK-MB)，以CK>174 U/L、LDH>245 U/L、LDH1>245 U/L、α-HBD>182 U/L、CK-MB>25 U/L即判定为心肌酶水平升高；检测甲状腺自身抗体，包括甲状腺球蛋白抗体(TgAb)、甲状腺微粒抗体(TMAb)、TRAb。

2 结果

2.1 两组血清心肌酶水平比较 合并心脏病组血清LDH1、α-HBD、CK-MB水平高于单纯Graves病组(P均<0.05)。详见表1。合并心脏病组中，LDH1、α-HBD、CK-MB水平升高的发生率分别为1.56%(1/64)、23.44%(15/64)、48.44%(31/64)。

表1 两组血清心肌酶水平比较(U/L)

注：与单纯Graves病组相比，*P<0.05。

2.2 两组血清甲状腺自身抗体水平比较 合并心脏病组血清TgAb、TMAb、TRAb水平分别为27.12%、16.97%、22.74 IU/mL，单纯Graves病组分别为18.78%、13.25%、22.32 IU/mL，两组相比，P均>0.05。

2.3 合并心脏病组血清心肌酶与甲状腺自身抗体水平的相关性 合并心脏病组血清TgAb与CK-MB呈正相关(r=0.249，P=0.047)。其余指标之间均无相关性。

3 讨论

甲亢是临床上常见的内分泌疾病，是一种甲状腺激素产生过多引起的循环、消化等各系统代谢亢进的综合征[8]。甲亢性心脏病是甲亢严重并发症之一[9]，因此应尽量做到早诊断、早治疗。甲亢状态下高甲状腺激素水平通过与心脏中的甲状腺激素受体结合，通过基因或非基因调节形式发挥心肌细胞正性肌力作用，使得心率增快、心肌收缩力增加；甲亢可通过增加心脏前负荷、增加心排出量，造成心肌细胞负荷加重，引起心肌细胞损伤[10]；甲亢时心率增快，心脏舒张期缩短，导致冠脉供血减少，心肌细胞缺氧，进一步导致心肌细胞损伤[11]。血清心肌酶谱作为心肌损伤标志物，是在心肌细胞损害早期就产生变化的主要物质之一，能及时反映心功能变化。相关研究[12,13]表明，甲亢时患者血清CK-MB升高。

本研究中，合并心脏病组患者血清LDH1、α-HBD、CK-MB水平高于单纯Graves病组，且合并心脏病组LDH1、α-HBD、CK-MB水平升高发生率分别为1.56%、23.44%、48.44%，提示甲亢性心脏病患者的α-HBD、CK-MB水平异常。α-HBD和CK-MB主要分布在于心肌中，其他组织几乎不表达，因而其判断心肌损伤特异性高、针对性强[14]。因此，对于Graves病患者，监测α-HBD、CK-MB能及时反映心肌损害情况，两项指标联合监测有助于Graves病合并甲亢性心脏病的早期诊断，为甲亢心脏病的早期治疗提供帮助。

Graves病是器官特异性自身免疫病之一，血清中常测得多种甲状腺自身抗体，如TRAb、TgAb、TMAb等，尤其TRAb最具有特征性，90%～100%的初诊患者TRAb可呈阳性。目前，甲亢性心脏病的发病机制尚未完全明确，有相关文献报道[3]，免疫相关性损伤可能是甲亢性心脏病的形成机制之一。甲亢性心肌病的心脏组织病理可见淋巴细胞浸润、脂肪变性、黏多糖沉积、心肌细胞坏死和纤维化，与Graves相关眼病的眼外肌病理表现相似。目前认为甲状腺刺激激素受体(TSH-R)受到免疫攻击而形成Graves相关眼病[15]。正常人及甲亢患者心肌中均有TSH-R mRNA表达，而TRAb是TSH-R的特异性抗体。近年来有研究[16～18]结果显示，甲亢性心脏病患者的TRAb、TgAb、TMAb升高，高TRAb是甲亢性心脏病的危险因素。但对于免疫功能紊乱是否参与甲亢性心脏病的发生仍未有确切定论，国内外对此方面也鲜有报道。

本研究结果显示，合并心脏病组患者血清TMAb、TgAb、TRAb水平虽较单纯Graves病组升高，但两组差异无统计学意义。经相关性分析显示，TgAb与LDH、LDH1、CK、α-HBD之间及TMAb、TRAb与各项心肌酶之间均无相关性，而TgAb与CK-MB呈正相关，r值较小(0.249)，尚不能认为TgAb与CK-MB存在明显相关性。上述结果提示甲状腺自身抗体导致免疫功能紊乱可能不是Graves病患者甲亢性心脏病发生的机制。

综上所述，Graves病合并甲亢性心脏病患者血清α-HBD、CK-MB高于单纯Graves病患者，动态监测α-HBD、CK-MB可能有助于甲亢性心脏病的早期诊断及心肌损伤评估。但Graves病合并甲亢性心脏病患者甲状腺自身抗体水平无明显升高，且与心肌损伤无明显相关性，尚不能认为甲状腺自身抗体水平异常导致的免疫功能紊乱与甲亢性心脏病的发生相关。

参考文献：

[1] Pandiyan B, Merrill SJ, Bari FD, et al. A patient-specific treatment model for Graves′ hyperthyroidism[J]. Theor Biol Med Model, 2018,15(1):1.

[2] Burch HB, Cooper DS. Management of Graves Disease: A Review[J]. JAMA, 2015,314(23):2544-2554.

[3] 陈玲,樊继援.甲亢性心脏病形成机制的研究进展[J].临床荟萃,2008(2):151-153.

[4] 王晖,唐怀宇,谢忠伟.老年甲亢性心脏病的临床特点与治疗体会[J].中国地方病防治杂志,2015,30(5):425-426.

[5] 褚晓波,靳海燕.氨基末端B型钠尿肽检测在甲亢性心脏病中的临床意义[J].中国地方病防治杂志,2016,31(1):75-76.

[6] 徐维,李茂琴.甲状腺功能亢进性心脏病患者心肌酶谱标志物及NT-proBNP与心脏功能的分析[J].医学综述,2017,23(7):1416-1418+1423.

[7] 中国甲状腺疾病诊治指南--甲状腺功能亢进症[J].中华内科杂志,2007,46(10):876-882.

[8] Peacey SR, Kumar S, Wright D, et al. The follow-up of radioiodine-treated hyperthyroid patients: should thyroid function be monitored more frequently?[J]. J Endocrinol Invest, 2012,35(1):82-86.

[9] 宋娟娟,林岩松,朱立,等.甲亢性心脏病～(131)I治疗疗效评价[J].中国医学科学院学报,2013,35(2):166-170.

[10] Yue WS, Chong BH, Zhang XH, et al. Hyperthyroidism-induced left ventricular diastolic dysfunction: implication in hyperthyroidism-related heart failure[J]. Clin Endocrinol (Oxf), 2011,74(5):636-643.

[11] Freitas F, Estato V, Carvalho VF, et al. Cardiac microvascular rarefaction in hyperthyroidism-induced left ventricle dysfunction[J]. Microcirculation, 2013,20(7):590-598.

[12] 吴在荣.甲状腺功能异常患者心肌酶变化的分析[J].标记免疫分析与临床,2009,16(6):353-355.

[13] 李发梅,逄力男,张传兰.甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退患者心肌酶变化分析[J].潍坊医学院学报,2016,38(4):283-285.

[14] 洪琼川,李志华,李绍鹏,等.心脏损伤患者心肌酶检测的临床意义[J].中华全科医学,2014,12(7):1078-1079.

[15] Gopinath B, Musselman R, Beard N, et al. Antibodies targeting the calcium binding skeletal muscle protein calsequestrin are specific markers of ophthalmopathy and sensitive indicators of ocular myopathy in patients with Graves′ disease[J]. Clin Exp Immunol, 2006,145(1):56-62.

[16] 马玉琴,刘树芳,王敬涛,等.甲亢性心脏病患者血清甲状腺过氧化物酶抗体、甲状腺球蛋白抗体水平变化及意义[J].山东医药,2017,57(25):73-75.

[17] 种冠峰,高杰,马玉琴,等.甲状腺功能亢进性心脏病危险因素分析[J].中国地方病学杂志,2011,30(2):211-213.

[18] 王青平,殷丽,王娟娟,等.甲状腺功能亢进症性心脏病临床特征及危险因素分析[J].中国基层医药,2010,17(2):73-75.