基于聚类分析挖掘沈敏鹤辨治肝癌用药规律

袁莉，阮善明，沈敏鹤

1.浙江中医药大学，浙江 杭州 310053；2.浙江中医药大学第一附属医院，浙江 杭州 310006

原发性肝癌(简称肝癌)是指发生于肝细胞或肝内胆管细胞的恶性肿瘤，在我国其发病率居恶性肿瘤第4位，死亡率居第3位[1～2]。具有起病隐匿、发展快、恶性程度高、预后差等特点，70%～80%的患者就诊时已处于中晚期，只有约20%的患者有手术机会[3]。中医药是我国治疗肝癌的特色和优势所在，是肝癌治疗的重要组成部分，众多研究表明单纯中医辨证治疗肝癌即可改善中晚期肝癌患者的生存质量及延长总生存期[4～5]。吾师沈敏鹤主任中医师从事中医肿瘤治疗30余年，对肝癌诊治有独特的临证经验。本研究从沈敏鹤主任中医师门诊患者中筛选89例肝癌患者，收集525份医案进行药物频数、性味和聚类分析，以总结其治疗肝癌的用药规律。

1 资料

1.1 纳入标准 ①2014年1月1日—2016年12月31日期间连续就诊达2次及以上的患者；②原发性肝恶性肿瘤患者，年龄、性别、肿瘤分期不限；③诊断经术后病理或活检确诊者。

1.2 排除标准 ①肝部良性肿瘤或转移性肝恶性肿瘤者；②原发性肝恶性肿瘤外伴有其他原发性肿瘤者；③就诊期间依从性差，不能坚持服用中药者；④病例资料如主诉、现病史、证候诊断、方药记录不完整者。

1.3 一般资料 纳入病例均为2014年1月1日—2016年12月31日沈敏鹤主任门诊治疗的肝癌患者89例，共525诊次。其中Ⅰ期肝癌9例，Ⅱ期肝癌15例，Ⅲ期肝癌42例，Ⅳ期肝癌23例；男61例，308诊次；年龄31～86岁，平均(61.3±13.6)岁。女28例，217诊次；年龄37～83岁，平均(58.0±13.0)岁。

2 方法

2.1 数据收集及规范化处理 采用Excel收集、录入患者资料，包括患者姓名、性别、年龄、就诊时间、处方号、中药处方、中药剂量等，并将525份处方中出现的药物名称按《中药学》[6]进行药物规范化统计并分类。

2.2 数据库建立 建立临床方剂基础数据库，其中包括姓名、性别、年龄、处方编号、处方药物6个列变量，共获有效数据5 244条，并建立2个子数据库，即药性数据库和药味数据库。另建1个聚类分析数据库，将频数≥32的51种“中药”定义为列变量，用各自代码表示，525份处方作为样本，若该处方中出现该“中药”则录入“1”，若无则录入“0”。

2.3 统计学方法 采用SPSS22.0统计分析软件进行数据处理，药物累计频数、药物性味采用描述性分析，并对频数最高的51种药物进行系统聚类分析。

3 结果

3.1 处方药味频数分析 每剂处方药味数介于3～14味，平均10.097味；频数较高的处方为11味及12味，11味出现59次，12味出现75次。

3.2 药物频数分析 所有患者共用药275种，累计用药频次5 244次。其中，用药次数最多者为茯苓，共245次，频率1(单味药用药次数/总体用药次数)为4.67%，频率2(单味药用药次数/医案数)为46.67%；次数最少者为木瓜、苦参、防己等62种，仅用1次。使用频次前12位药物其具体频次和频率，见表1。

表1 沈敏鹤治疗肝癌高频药物使用频率情况(频次≥87)

3.3 药物性、味频数分析 见表2。在525份医案中，将275种药物进行药性和药味的频数分析，共获药性有效数据5 244个；其中，药性频数最多的为平性药物，共1 644次，占药性比例为31.36%(该药性用药次数/药性有效数据总数)。共获药味有效数据8 254个，其中药味频数(该药性用药次数/药性有效数据总数)最多的为甘味，共2676次，占药味比例为32.42%。

表2 沈敏鹤治疗肝癌药物性味频数表

3.4 药物类别频数分析 在525份医案中，将275种药物进行药物进行分类，可分为补虚药、清热药、利水渗湿药、化痰止咳平喘药、解表药、理气药、平肝熄风药、消食药、活血化瘀药等共18类。统计具体药物类别频数，见表3。

表3 治疗肝癌药物类别频数表

3.5 系统聚类分析 本研究选择组间联接法，距离测量选择欧氏距离平方，输出树形图格式，结合临床进行用药分类，并对其进行分析和总结。将用药频次≥32的51种药物通过系统聚类方法分析，共分20类，见图1。

图1 51种中药系统聚类分析结果

4 讨论

4.1 处方药味频数分析 沈师处方药味数介于3～14味，平均10.097味，可见其用药精当，直击主症。沈师常教导我们，用药不在于多，而贵在精。当患者出现众多症状时，尤其要先别主症，从主症论治，余症亦自然消退，切记面面俱到开大方，反而会降低处方疗效。

4.2 用药频数分析 从沈师治疗肝癌总体用药频数和频率表分析，本次89例525诊次中，共用药275种，累计用药频数5 244次。其中，用药次数最多者为茯苓。《世补斋医书》云：“茯苓一味为治痰主药。痰之本，水也，茯苓可以利水；痰之动，湿也，茯苓又可行湿。”沈师认为肝癌的基本病机为湿热痰毒瘀结于肝。正如张子和云：“脾虚湿聚，寒气侵袭，饮食失调，脾阳不运，湿痰内聚，气血瘀滞，积块乃成。”《丹溪心法》亦云：“凡人身上、中、下有块者，多是痰。”且前贤也早有“百病皆由痰作祟”“诸证怪病不离乎痰”之说。故沈师治疗肝癌多从痰论治，善用茯苓健脾利水渗湿以绝生痰之源。

结合处方用药，沈师使用频次最高的8味中药依次为茯苓、甘草、柴胡、制半夏、炒黄芩、炙甘草、太子参、陈皮，此即以二陈汤合小柴胡汤加减化裁而成。二陈汤始见于宋代《太平惠民和剂局方》，由法半夏、陈皮、茯苓、甘草、生姜、乌梅组成，具有燥湿化痰、理气和中之功，为化痰要方。小柴胡汤出自《伤寒论》，由柴胡、黄芩、人参、半夏、甘草、生姜、大枣组成，是“和法”的代表方，具有和解少阳、疏肝利胆、宣畅三焦之功。沈师认为，肝癌为肝郁脾虚，肝胆疏泄不利，水液运化失常，湿聚成痰，日久化热成毒，湿热痰毒瘀结于内而致各种病症，故沈师临证辨治多用二陈汤合小柴胡汤，健脾化痰以绝生痰之源、疏利肝胆以畅三焦之气。

4.3 药物性味频数分析 《类经》云：“药以治病，因毒为能，所谓毒者，以气味之有偏也。”由此可见药物性味的重要性。四性，即指药物的寒、热、温、凉4种药性。本次分析结果显示，275种药物中药性频数最多的为平性药物，共1 644次，占药性比例为31.36%。次之为温性药物，共1 192次，占药性比例22.74%；紧接其后的寒性药为964次，占药性比例18.39%，同时若将寒、微寒、凉、大寒合并为一类“寒”，而将温、微温、热、大热合并为一类“温”，则温性寒性药物相当。可见，沈师处方用药以平性为主，重视寒热平调。

五味，即指酸、苦、甘、辛、咸5种药味。此外，涩味依附于酸味，淡味依附于甘味，共有酸、苦、甘、辛、咸、涩、淡7种。从药味来分析沈师的用药规律，则发现药味频数最多的为甘味，共2 676频次，占药味比例的32.42%；其次为苦、辛味，分别占药味比例的25.91%、23.36%。甘能补、能和、能缓，故沈师在肝癌的诊治中善用甘味之茯苓、太子参、白术、甘草、薏苡仁、山药、牛膝、杜仲、枸杞子等健脾柔肝、利水渗湿。苦能泄、能燥、能坚，沈师喜用柴胡、黄芩、茵陈、栀子、大黄等清热利湿、疏泄肝胆。辛能散、能行，故沈师多用香附、延胡索、枳实、厚朴、莱菔子、半夏等疏肝理气，化痰散结。

4.4 药物分类分析 将275种药物按《中药学》[6]第2版教材，可分为补虚药、清热药、利水渗湿药、化痰止咳平喘药等18类。其中，累积频数最高的是补虚药，共1 279频次，其次为清热药、利水渗湿药及化痰止咳平喘药。由此可见，沈师在肝癌临证治疗中以补益肝脾为主，辅以清热解毒、利水渗湿、化痰散结之法。

4.4.1 补虚药 累积频数最高，沈师认为肝癌患者发现之初多为中晚期，加之西医手术耗气伤血，化疗苦寒伤脾败胃，因而临床多见正虚邪实之证，虚以脾胃虚常见，实以痰湿毒瘀结于肝胆为著。脾胃为后天之本，健脾养胃以荣后天之本，扶正以抗邪。且自古重视肝脾同治，如《难经》云：“见肝之病，知肝传脾，当先实脾。”沈师治疗肝癌多用健脾益胃之品，正取其肝脾同治、扶正抗邪之意。

4.4.2 清热药 现代药理已证明，黄芩[7～8]、黄连[9]、黄柏[10]、夏枯草[11]、白花蛇舌草[12]、连翘[13]等多种清热药具有抗肿瘤作用。且《本草从新》载夏枯草：“治瘰疬、鼠瘘、瘿瘤、癥坚、乳痈、乳岩”，是解毒散结要药。连翘具有清热解毒、消痈散结的功效而称为“疮家圣药”，常用于疮、痈、肿、毒等的治疗。沈师认为肝癌的治疗中适当合理运用清热药，辨病与辨证相结合，扶正与祛邪相结合，以达“邪去正自安”的效果。然清热解毒之品多苦寒，易伤脾胃，组方遣药宜顾护脾胃阳气，配伍用药亦不忘少许温热之品温养脾胃。

4.4.3 利水渗湿药 值得关注的是利水渗湿药使用也较多。一方面，肝主疏泄，调畅气机，使三焦水道通利。肝癌患者多肝胆失疏，气机逆乱，三焦水道失利，水液运化失常，水湿内停，发为臌胀、痰饮；水湿泛溢肌肤，发为黄疸等各种病症。故临证多用利水渗湿药以疏利水道、宣畅肝胆。另一方面，脾居中焦，主运化，为全身气机升降、水液运化之关。肝癌患者多肝郁脾虚，运化失司，组方遣药宜酌加利水渗湿药利水行湿以健脾。

4.5 系统聚类分析 本研究是对频数≥32次的51种中药进行R型-聚类，经研究分析得该51种中药可分为20类。

第1～2类为治疗肝癌常用经方，沈师认为经方具有用药精专，法度严谨，疗效卓著的特点，故其临证善用经方原方或在经方基础上随证加减。第1类药包含7种中药：柴胡、制半夏、黄芩、太子参、甘草、生姜、大枣，此7种药为小柴胡汤原方。小柴胡汤是“和法”的代表方，其配伍严谨、组合巧妙，具有扶正祛邪、和解少阳、疏利肝胆、通达表里阴阳等功效。沈师认为肝癌基本病机为湿热痰毒瘀结于肝，阻遏少阳，枢机不利，治疗应多以病机切入，从“少阳论治”，故多用小柴胡汤为底再兼顾具体辨证加减化裁。第2类药包含6种中药：山茱萸、泽泻、牡丹皮、生地黄、山药、茯苓，此6种药即六味地黄丸原方。沈师治肝癌善从肾论治：一方面因痰之本在肾，张景岳在《景岳全书》中日：“夫人之多痰，由中虚而然，盖痰即水也，其本在肾，其标在脾。”肾主水，为水之下源，若肾阳不足，开合失度，则水液代谢失常，波及脾肺，而生成痰湿，痰湿郁而化热生毒，结于肝则生肝癌。另一方面，肝藏血，肾藏精，精血互化，精血同源，补肾即是补肝。如《医宗必读》云：“东方之木，无虚不可以补，补肾即所以补肝。”故沈师治疗肝癌多从肾论治，临证处方遣药善用六味地黄丸，肝肾同治。

第3～5类药为沈师常用自拟组方。第3类药包含8种中药：绵茵陈、滑石、焦栀子、制大黄、虎杖、黄芪、白芍。此8种药为茵陈蒿汤化裁而成，其中茵陈为治黄主药，善清热利湿退黄；栀子、滑石清热降火，通利三焦，引湿热自小便而出；大黄、虎杖泻热逐瘀，通利大便，导瘀热由大便而下；黄芪、白芍健脾益气、养血柔肝。八药合用利湿退黄而不伤正，多用于肝癌症见黄疸者。第4类药包含6种中药：天麻、钩藤、牛膝、杜仲、夜交藤、牡蛎。此6种药即天麻钩藤饮加减化裁而出，方中天麻、钩藤平肝熄风为主；辅以牛膝引血下行，杜仲补益肝肾，夜交藤神安神定志，牡蛎敛阴潜阳、软坚散结。肝癌患者发现之时多为中晚期，湿热痰毒郁结日久耗气伤阴，且手术耗气伤血，故多见肝肾阴血不足，阴不维阳，而至肝阳偏旺上亢之证，沈师多用天麻钩藤饮加减以治之。第5类药包含3种中药：白术、炒白芍、垂盆草，其中白术健脾益气、燥湿利水；炒白芍养血柔肝、缓中止痛；垂盆草清利湿热、解毒，现代研究其具有保肝降酶作用[14]。三药合用，肝脾同治，沈师多用于肝癌后期肝功能异常辨证属肝郁脾虚者。

第6～12类药为沈师治疗肝癌常用对药。黄连，吴茱萸：此对药即为左金丸之配方，沈师重用黄连苦寒，清泻肝火，使肝火得清，自不横逆犯胃；黄连亦善清泻胃热，胃火降则其气自和，一药而两清肝胃，标本兼顾。然又虑苦寒折伤中阳，故少佐辛热之吴茱萸，一者疏肝解郁，佐制黄连之寒，使泻火而无凉遏之弊。二药合用，共收清泻肝火、降逆止呕之效。桔梗、枳壳：《本草求真》云：“桔梗为诸药舟辑，载之上浮，能引苦泻竣下之剂，欲引至胸中至高之分成功，俾清气自得上升，则浊气自得下降。”“枳壳苦、酸、微寒，功专下气开胸。二药合用，桔梗辛开升提，枳壳苦泄沉降，一升一降，升降得宜，气机相畅。炒川楝子、延胡索：炒川楝子入气分，长于疏肝理气，泻肝火；延胡索入血分，为气中血药，行气活血，长于止痛。二药相配，疏肝行气之力显著，并可活血，气行则血行。此为沈师常用行气止痛对药。麦冬、枸杞子：麦冬甘寒，上滋肺金；枸杞子甘平，下润肾水。两药合用，金水相生，补肺益肾。薏苡仁、砂仁：脾司运化，喜燥而恶湿，得阳始运，气升则健。薏苡仁凉甘淡，健脾渗湿；砂仁辛温，能补脾阳，兼行气调中，和胃。二药合用，健脾渗湿和中，调补后天之本。连翘，炒莱菔子：连翘性凉味苦，轻清上浮，可治上焦心肺诸热，尤能清热解毒散结，为疮家的圣药；炒莱菔子辛平，消食除胀，降气化痰，善消中焦脾胃之积。两药共用，一清一消，脾肺共治。当归，炒白术：当归辛甘、温，善补血活血，调经止痛；炒白术，苦甘、温，主治健脾益气，燥湿利水，与当归合用补气生血，阳生阴长。

第13～20类是沈师治疗肝癌常用单药，有陈皮、炙甘草、厚朴、枳实、夏枯草、鸡内金、天龙、全蝎等。其中陈皮苦辛、温，功能理气健脾、燥湿化痰。沈师治疗肝癌善从痰论治，多用陈皮健脾燥湿以绝生痰之源。炙甘草甘缓，可调和诸药，亦其消除或减弱药物毒性，或缓和药物峻烈之性，当运用有毒中药解毒抗癌时，佐以炙甘草以缓和药性、减轻毒性，可达解毒增效之功。厚朴、枳实为沈师常用理气药，肝癌邪在少阳，阻滞少阳枢机不利，故治疗当重疏利气机。夏枯草辛苦、寒，清肝、散结，为常用抗肿瘤中药。鸡内金甘平，为消积要药。《医学衷中参西录》云：“鸡内金，鸡之脾胃也……不但能消脾胃之积，无论脏腑何处有积，鸡内金皆能消之。”沈师用以治疗肝癌正取其消积滞、健脾胃之功。天龙、全蝎，二者为沈师常用抗肿瘤虫药。但沈师认为肝癌病人诊断之时多为中晚期，就诊时正气多已受损，虫药的应用多在扶正培本的基础上佐予，同时因根据患者具体体质状况，把握具体用量、用法及用药时间，以衰其大半而止为度，祛邪而正不伤。

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