抗NMDA受体脑炎患者1 例报道及文献学习

陈小红 周 凤 刘兴媛 吴华东 杨得奖 李新明

南昌大学第三附属医院神经内科，江西 南昌 330008

抗N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-asparti-cacid，NMDA)受体脑炎是自身免疫性脑炎最为常见的类型。2007年由Dalman首次报道[1]，国内也于2010年首次报道了1例病例[2]。尽管目前抗NMDA受体脑炎在国内外已有不少报道，但仍然没有被充分认识。此病最易误诊为病毒性脑炎和原发性精神障碍。本研究报道1 例抗NMDA受体脑炎并结合文献进行分析和讨论。

1 资料与方法

1．1临床资料患者，女，20岁，因精神行为异常4 d于2015-12-20 20：43入院。2015-12-12患者感冒后开始出现头昏，感头脑不清醒，未测体温，有无发热不详，精神、食纳不佳，未治疗；12-16出现记忆力下降，晚上20点左右精神行为异常，在寝室里走来走去，不知道时间，听不懂说话，总是自己重复“到底是怎么了”，晚上22点左右开始哭闹，且有幻听，当晚整晚未入睡；17日上午11：00左右送往省精神病医院就诊，当日下午14：00左右出现肢体僵硬，不会自己行走，给予氟哌啶醇5 mg/d肌注及奥氮平10 mg /d口服治疗。12-19下午患者出现癫痫样发作，后出现意识模糊，呼之不应，当时给予地西泮镇静治疗。12-20开始出现发热，当时测体温38.3 ℃，仍意识模糊，对外界刺激无反应，给予甘露醇脱水降颅压及阿昔洛韦注射液静滴抗病毒等治疗，并转入我科。入我科开始表现为缄默、双眼上视，对语言命令、疼痛刺激均无反应。既往身体健康状态尚可，个人史、家族史无特殊。入院检查：体温39 ℃，脉搏118次/min，呼吸30次/min，血压116/56 mmHg，双肺呼吸清，未闻及啰音，律齐，腹平软。专科情况：缄默，不语，两侧瞳孔等大等圆，直径约2.5 mm，对光反射灵敏，眼球运动检查不合作，无自发性眼球震颤，面纹对称；伸舌不合作；四肢肌张力增高，四肢肌力检查不合作，四肢腱反射活跃，以双下肢为甚，右下肢腱反射较左下肢更活跃，右侧巴宾斯基征不恒定；颈项强直，颏胸距离约4横指，右侧凯尔尼格征可疑阳性，布鲁冿斯基征阴性。

1．2检查方法对患者进行常规检查；重点完善肿瘤筛查、血及脑脊液病毒抗体，脑炎相关自身抗体及Hu、Ri、Yo 等抗体筛查，动态脑电图监测、头部MRI平扫及增强等。

2 结果

2．1常规化验检查、肿瘤筛查及脑炎相关的自身抗体筛查2015-12-21：血常规、尿常规、肝肾功能、血糖、血脂、血糖、电解质正常，肝炎全套检查：HBsAb(定量)：>960.000 mIu/mL，余均为阴性；人类免疫缺陷病毒抗体、梅毒螺旋体抗体：阴性；C反应蛋白：87.40 mg/L；肌酸激酶+肌酸激酶同工酶+淀粉酶+电解质+血清肌钙蛋白I定性：肌酸激酶：2 500.0 U/L、肌酸激酶同工酶MB：28.0 U/L、心肌CTNI快速(定性)：阴性；血氨：21.0 μg/dL；凝血功能检查：正常；甲五联：游离T3：2.91 Pmol/L(3.1～6.8 Pmol/L)、余正常。腰穿压力：515 mmH2O，新型隐球菌涂片：阴性。结核菌涂片：涂片找抗酸杆菌阴性。脑脊液常规：无色、清亮、潘氏试验：弱阳性、白细胞计数：9.0×106/L；脑脊液生化：氯：118.2 mmol/L，脑脊液蛋白：30.4 mg/dL，葡萄糖：3.44 mmol/L；脑脊液改良抗酸染色阴性。脑脊液抗NMDA 受体抗体为1：32(+++) 。脑脊液抗GABABR、CASPR2、AMPA1、AMPA2、LGI1 抗体均(-) 。

2．2影像学及电生理检查头颅CT平扫示右侧颞叶可疑低密度影。颅脑MRI常规扫描，颅脑MRA、MRV，颈椎MRI常规扫描：平扫未见明显异常；颅脑MRI增强扫描：双侧大脑半球脑沟内血管明显强化，显示丰富。脑实质内未见明显异常强化征象，提示脑膜炎可能性大，请结合临床(见图1)。胸、腹部CT未见明显异常。动态脑电图监测：异常脑电图，可见散在慢波。

图1 患者头颅MRI增强扫描

2．3治疗经过及预后入院后给予地西泮静脉点滴、更昔洛韦注射液静滴抗病毒及甘露醇、白蛋白脱水降颅压、补液、物理降温等对症治疗。患者开始缄默，随后出现口面舌部的不自主运动，下颌强制性张开闭合，大叫。入院后第4天脑脊液回报结果，抗NMDA受体抗体阳性，考虑抗NMDA受体脑炎，停用抗病毒治疗，给予静脉丙种球蛋白治疗(IVIG，0.4 g /(kg·d)，连续5 d)，激素冲击(500 mg/d×3 d)治疗。第6天出现通气不足，给予呼吸机辅助呼吸，因病情改善不明显，后给予血浆置换隔日一次，共4次治疗，症状逐渐缓解。在院治疗3个月，出院后4个月时随访，患者精神行为正常，无癫痫发作，日常生活能力恢复。

3 讨论

抗NMDA受体脑炎是一种2007年新定义的疾病，由抗NMDAR 抗体介导的自身免疫性脑炎，疾病的确诊有赖于血清或者脑脊液中抗NMDAR抗体的检测。该病临床症状表现严重，有潜在致死性，但是经过及时、足量的免疫抑制治疗后是可以恢复的。

3．1临床特征临床特点：该病多见于年轻人，尤其是育龄期妇女，发病的平均年龄为21岁，男女比例为1：4。半数以上患者伴有畸胎瘤，大部分位于卵巢，偶尔也可发生于纵隔、睾丸，多数患者在神经症状出现3周至4个月期间发现肿瘤，部分患者虽然抗NMDA受体抗体阳性，但未发现肿瘤[1]。本例患者抗NMDA受体抗体阳性，随访1 a未发现肿瘤。其临床表现多样且无特异性，将其临床表现归纳为5期：(1)前驱期：48%～86%的患者发病1～2周前可出现呼吸道及消化系统感染症状，包括咳嗽、发热、腹泻、呕吐等[3-4]。(2)精神症状、癫痫发作期：2周内出现精神症状，主要表现为紧张、失眠、恐惧、躁狂、怪异行为、妄想或偏执、幻视或幻听，不能社交、近记忆下降等。癫痫发作，癫痫发作贯穿于各期，多数在发病3周内出现痫性发作(76%)，可表现为任何类型，以全面性强直一阵挛性发作最常见，其次为复杂部分性发作，部分病人出现癫痫持续状态，标准抗癫痫药物治疗往往不能控制发作，需要多种抗癫痫药物联合使用甚至进行呼吸支持[5-6]，免疫治疗反应好。(3)无应答期：主要表现为言语减少、缄默、不同程度的意识水平降低，甚至木僵状态、昏迷等。(4)运动障碍期：84%的成人和儿童会出现，主要表现为肢体及口面舌部的不自主运动，尤以口面部运动障碍为著，且具有特征性，可有扮鬼脸、作怪相等，还可表现出肌张力增高、角弓反张、肌张力不全、手足徐动、舞蹈样动作等。有学者[7]认为，异常运动是该病的特征性表现。(5)恢复期：恢复是一漫长的过程，与症状出现顺序相反，越后出现的症状越先恢复。此外患者还可出现自主功能障碍，表现为高热、心律失常、瞳孔散大、唾液分泌增多、出汗、呼吸急促、血压升高或降低、勃起功能障碍等。患者常存在通气不足，需呼吸机辅助通气，成人患者出现中枢性通气不足几率远大于儿童。

3．2辅助检查常规血清学检查通常无特异性，肿瘤标志物亦无明显异常，极少数患者可有CEA、CA125和AFP升高。血清和脑脊液相关病原学、风湿免疫性疾病、甲状腺自身抗体以及副肿瘤综合征的相关检查均阴性[8]。

脑脊液常规检查一般无特异性，可有炎性改变，多为淋巴细胞增多，部分蛋白增高，糖及氯化物正常，偶可见寡克隆区带。本病特异性检查为血清和脑脊液抗NMDA受体抗体检测[1]。由于存在着鞘内抗体合成，脑脊液抗体滴度要比血清高[9]。患者接受免疫抑制剂治疗后，血清抗体滴度受影响，可为阴性，需要检测脑脊液[9-10]。抗体滴度与受体受损程度相一致[11]。与血清抗体滴度相比，脑脊液抗体滴度与疾病预后相关性更大，他可以反映整体治疗[12]。伴有肿瘤的患者抗体滴度较无肿瘤者高，症状改善后抗体滴度平行降低，而未改善者抗体滴度持续增高。

头部MRI无特异性，但55%的患者可有FLAIR或T2WI皮层(大脑、小脑)、皮层下(海马、基底节、白质、脑干、极少数脊髓)高信号，影像学改变常很轻微，变化出现时间短暂，常伴脑膜信号增加。

PET：皮层及基底节不同形式的异常代谢改变。脑电图可见额颞慢波或δ波，但无特异性，在弥漫性高波幅δ慢波活动基础上叠加节律性β活动，宾夕法尼亚大学研究人员提出该波型可能是抗NMDA受体脑炎的特异性脑电图改变，命名为极度δ刷(Extreme delta brush)[13]。30%有此种波型，与病情严重程度及病程相关，尽管特异性尚有待于进一步验证，它的出现可以提高抗NMDA受体脑炎的诊断。胸腹部、盆腔CT和超声检查用于查找肿瘤，以女性卵巢畸胎瘤最常见[1]。

3．3诊断和鉴别诊断GULTEKIN等[14]于2000年提出边缘叶脑炎的诊断标准，但抗NMDA受体脑炎目前尚无统一的诊断标准。对于年轻女性患者，具有特征性的临床表现，特别是伴有卵巢畸胎瘤，脑脊液和(或)血清抗NMDA受体抗体阳性可明确诊断。在临床上极易被误诊为病毒性脑炎；而在疾病早期有近77%的患者在精神科接受治疗[5]，对脑脊液常规及头颅MRI检查无异常患者易误诊为原发性精神障碍。

3．4治疗及预后抗NMDA受体脑炎患者在发现肿瘤后尽早切除肿瘤，同时联合免疫治疗对改善患者症状及预后是非常重要的。免疫治疗包括皮质类固醇、血浆置换、IVIg等[15]。尽管该病症状严重，如果进行及时、积极的治疗，75%的患者可以完全或者接近完全恢复正常[5]。但若没有接受及时、有效的治疗，病死率可以高达100%，主要的死因是自主神经功能紊乱、长期住院以及心肺支持治疗所导致的并发症。该病的平均病死率为7%[16]。伴有肿瘤并且在神经疾病出现的最初4个月内切除肿瘤的患者预后较好，能完全康复或仅遗留轻微残障。有20%～25%的患者会复发，复发间隔从数月到数年不等。存在未发现的肿瘤以及肿瘤复发或者不伴有肿瘤的患者容易复发。

总之，抗NMDA受体脑炎并不罕见，该病可能是病因不明脑炎和难治性脑炎主要的病因之一，在临床上极易被误诊为病毒性脑炎及原发性精神障碍。疾病的确诊有赖于血清或者脑脊液中抗NMDAR抗体的检测。对临床新发精神症状伴癫痫发作、记忆减退、意识水平降低以及出现通气障碍的年轻女性患者，应考虑抗NMDA受体脑炎的可能，并尽快检测抗NMDA受体抗体。同时进行肿瘤排查，尤其是卵巢畸胎瘤。确诊后应及时进行免疫治疗及肿瘤切除。

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