2013—2016年南京地区34家医院含果糖类输液制剂应用分析Δ

吴　迪，罗　璨

(南京医科大学第一附属医院药学部，江苏 南京　210029)

*主管药师。研究方向：临床药学(肠外肠内营养方向)。E-mail：nanjingwudi@126.com

#通信作者：主任药师。研究方向：临床药学。E-mail：annyluocan@163.com

随着医学实践水平的不断发展，含果糖类输液制剂陆续上市并在临床上得到广泛应用，包括单方的果糖注射液、注射用果糖，复方的果糖氯化钠注射液、转化糖注射液、转化糖电解质注射液和混合糖电解质注射液等。因其果糖成分体内代谢快、易被机体吸收利用且不依赖胰岛素、对血糖影响小等优势[1]，含果糖类输液制剂为不适宜使用葡萄糖注射液的患者尤其是糖尿病或胰岛素抵抗的患者提供了更多的输液选择。但近年来国外研究结果表明，长期大量使用含果糖类输液制剂可引起包括乳酸酸中毒[2]、增加尿酸的生成[3]及使二磷酸果糖酶缺乏患者发生肝损伤[4]等不良反应。现对近年来南京地区含果糖类输液制剂的临床应用进行分析与讨论，以了解其应用现状、用药趋势及存在的问题，为临床合理用药、避免药物滥用提供参考依据。

1　资料与方法

1.1　资料来源

资料来源于“长江流域医院用药信息网”中2013—2016年南京地区34家入网医院含果糖类输液制剂购药的原始数据，由上海市食品药品监督管理局科技情报研究所提供，包括药品名称、剂型、规格、数量、销售金额及生产企业等信息。34家医院中，三级医院18家，二级医院13家，一级医院3家。

1.2　方法

采用销售金额排序法和用药频度(defined daily dose system，DDDs)排序法分析含果糖类输液制剂在南京地区的使用情况，包括品规、销售金额及DDDs的变化情况；统计分析含果糖类输液制剂在南京地区的销售金额、DDDs，并进行相应排序，比较单药的销售金额与DDDs的一致性。限定日剂量(defined daily dose，DDD)主要参考药品说明书和临床用药习惯确定。DDDs=某药年度总用量/该药的DDD，其含义为以DDD为单位的某药消耗量，DDDs越大，该药的使用频度越高，反映临床对该药的选择倾向性越大。限定日费用(defined daily cost，DDC)=某药年销售金额/该药的DDDs，代表药物的总体价格水平，表示患者应用该药的平均日费用。原始数据处理采用Microsoft Excel 2016软件进行分析。

2　结果

2.1　2013—2016年南京地区34家医院含果糖类输液制剂使用情况

2013—2016年南京地区34家医院含果糖类输液制剂的品规数、销售数量及销售金额见表1；含果糖类输液制剂各亚类的品规数、销售金额及其构成比见表2；含果糖类输液制剂各亚类的DDDs及其排序见表3；含果糖类输液制剂各品种的DDC见表4。

表1　2013—2016年南京地区34家医院含果糖类输液制剂的品规数、销售数量及销售金额Tab 1　Categories, consumption amount and consumption sum of fructose injections in 34 hospitals in Nanjing during 2013-2016

表2　2013—2016年南京地区34家医院含果糖类输液制剂各亚类的品规数、销售金额及其构成比Tab 2　Categories, consumption sum and its constituent ratio of subclass of fructose injections in 34 hospitals in Nanjing during 2013-2016

表3　2013—2016年南京地区34家医院含果糖类输液制剂各亚类的DDDs及其排序Tab 3　DDDs and its sequences of subclass of fructose injections in 34 hospitals in Nanjing during 2013-2016

2.2　数据分析

含果糖类输液制剂由于其果糖成分的优势，在临床上应用广泛。由表1可见，2013—2016年南京地区34家医院含果糖类输液制剂的销售数量、销售金额均有不同程度的增长，至2016年其销售金额已达14 652.10万元。同时，复方制剂的销售金额显著高于单方制剂。其中，转化糖电解质注射液的销售金额排序连续4年居首位；混合糖电解质注射液销售金额的年增长率较高；而果糖氯化钠注射液的销售品规、销售金额及占比均呈负增长，由2013年的565.27万元(占4.55%)逐年递减至2016年的4.27万元(占0.03%)。转化糖注射液、转化糖电解质注射液和混合糖电解质注射液同为复方制剂，但在成分上存在一定差异：转化糖注射液仅含等量的葡萄糖、果糖；转化糖电解质注射液除含果糖、葡萄糖外，还含氯化钠、氯化钾、氯化镁、乳酸钠及磷酸二氢钠等电解质成分；而混合糖电解质注射液的糖类成分含葡萄糖、果糖及木糖醇，电解质成分包含氯化钠、乙酸钠、氯化钙、氯化镁、磷酸氢二钾及硫酸锌等。而且，各厂家制剂在成分、含量上还略有差异。这些差异直接影响了药物的临床应用，导致不同品种、不同厂家制剂的市场份额存在悬殊，由于销售竞争激烈，市场份额小、临床需求的减少及可被同类输液制剂替代等因素均可导致某些制剂品种消失，这也体现了市场竞争的优胜劣汰。此外，含果糖类输液制剂的DDDs总体呈增长趋势。4年来，DDDs排序居前3位的始终为果糖注射液、转化糖电解质注射液和转化糖注射液。相比而言，含果糖类输液制剂的DDC则变化不大。如表4所示，含果糖类输液制剂的DDC为70～220元不等，且转化糖类、混合糖类制剂的DDC显著高于单纯果糖类输液制剂，与传统葡萄糖类输液制剂的差异更显著。提示临床用药时还应兼顾药物经济学方面的考量。但值得注意的是，2016年的药物利用数据较前3年的逐年递增趋势不同，其销售数量、销售金额和DDDs均出现了微弱的负增长，这一拐点的出现，可能与临床应用指征把握、监管力度增强有关，亦可能与其他糖类输液制剂的临床应用份额增加有关，尚待持续关注。

表4　2013—2016年南京地区34家医院含果糖类输液制剂各品种的DDCTab 4　DDDs of different categories of fructose injections in 34 hospitals in Nanjing during 2013-2016

注：“—”表示无销售记录

Note：“—”means no sales record

3　讨论

由上述分析可见，含果糖类输液制剂被广泛用于临床，在一定程度上给糖尿病、胰岛素抵抗的患者带来了福音，但由于尚缺乏相应的管理规范和监督机制，临床应用时仍较为混乱、存在着药物滥用的风险及一些值得思考的问题。

3.1　适应证、禁忌证的探讨

(1)含果糖类输液制剂各亚类在适应证上存在差异：果糖注射液、果糖氯化钠注射液除可用作补液治疗外，还可作为注射剂的稀释剂；而转化糖注射液、转化糖电解质注射液及混合糖电解质注射液仅适用于需要非口服途径补充水分或能源患者的补液治疗。但在临床应用中仍不乏超适应证选用转化糖类输液制剂甚至混合糖电解质注射液为稀释剂的情况。因此，在选用果糖注射液、果糖氯化钠注射液时，应明确用药指征(适宜人群)；转化糖类、混合糖类输液制剂作为注射剂稀释剂的这种超适应证用法，不应推崇。(2)含果糖类输液制剂各亚类在禁忌证方面均明确：遗传性果糖不耐受症、痛风和高尿酸血症患者禁用。此类制剂用于禁忌人群时，易诱发或加重高尿酸血症。当大量果糖快速[>300 g/d，或输注速度>1.0 g/(kg·h)]进入细胞时，更易造成ATP快速分解而导致高尿酸血症[5-6]。同时，临床缺少“遗传性果糖不耐受症”的诊断，痛风、高尿酸血症的发病率也较高，含果糖类输液制剂的临床应用存在安全隐患。因此，应明确患者是否存在药物使用的禁忌证，慎重选用。

3.2　配伍问题的探讨

可用作药物稀释剂的果糖注射液、果糖氯化钠注射液，其说明书中“药物相互作用”项下所列药物较少，临床意义不大，而大多数注射剂的说明书推荐溶剂中并未提及，常用的“最新450种中西药注射剂配伍禁忌应用检索表”中也未收录，故在临床应用时缺乏法律保护依据。果糖属还原性糖，易与其他碱性药物配伍发生变化，甚至出现变色或沉淀[7-8]。尽管有许多果糖与常用药物配伍的稳定性考察研究[9-13]，但多为临床研究，且样本量少、涉及临床用药品种少，不足以作为临床应用的证据来源。此外，不同厂家的果糖注射液与药物配伍的稳定性有较大差异[14]。故应慎重选用。

3.3　在肠外营养中的应用

目前，葡萄糖仍是肠外营养治疗推荐的唯一的碳水化合物来源[15]，而将含果糖类输液制剂添加在肠外营养液中尚存较大争议。国外研究结果表明，在糖尿病患者的肠外营养中使用含果糖类输液制剂并无更多优势[16]。国际上大多数营养学会及机构不推荐肠外营养治疗时使用含果糖类输液制剂[17-18]；我国相关指南、共识中也未明确含果糖类输液制剂在肠外营养中的使用。并且，已有研究结果显示，混合糖电解质注射液会给全胃肠外营养液的稳定性带来一定影响，确有潜在危险[19-20]。因此，不建议选用含果糖类输液制剂替代葡萄糖在肠外营养中的应用，对于特殊患者必须使用时，可考虑部分、短期替代，但应密切关注代谢相关不良反应。如确需选用含电解质的果糖类输液制剂时，还应严控肠外营养液中电解质含量(一价阳离子总浓度≤150 mmol/L、二价阳离子总浓度≤4 mmol/L为宜)。同时，注意输注过程的监护及营养液输注时间的把握。

3.4　药物经济学方面的探讨

除上述考量外，在应用含果糖类输液制剂时还应遵循合

理用药中“经济、适当”的原则。除胰岛素抵抗患者可根据病情适量选用外，其他患者应按照药品说明书首选葡萄糖注射液或氯化钠注射液作为注射剂的稀释剂。

综上所述，含果糖类输液制剂在临床上的应用确有一定优势，近年来药物利用数据也证实其临床用量大、应用广泛，但由于此类制剂的临床应用管理规范和监督机制尚未完善，临床应用时仍存有一定的问题及滥用的风险。因此，应在明确其适应证、禁忌证、用法与用量的前提下，密切监测药品不良反应。此外，药师还应在协同医护人员指导合理用药的同时，积极建立此类输液制剂全面、完善的临床应用支撑体系，适时开展事前干预及事后专项点评工作，以加大对其使用的监管，促进其的临床应用更安全、有效、经济。

[1]缪珩，金有豫.胰岛素抵抗患者基础用药——果糖注射液[J].中国医院用药评价与分析，2016，16(3)：289-291.

[2]Druml W，Kleinberger G，Lenz K，et al.Fructose-induced hyp-erlactemia in hyperosmolar syndromes[J].Klin Wochenschr，1986，64(13)：615-618.

[3]Kogut MD，Roe TF，Ng W，et al.Fructose-induced hyperlactemia：observations in normal children and in patients with hereditary fru-ctose intolerance and galactosemia[J].Pediatr Res，1975，9(10)：774-778.

[4]Bouteldja N，Timson DJ.The biochemical basis of hereditary fructose intolerance[J].J Inherit Metab Dis，2010，33(2)：105-112.

[5]王昕，杨文英，卜石，等.果糖注射液对糖尿病患者血糖及胰岛素的影响[J].中华糖尿病杂志，2005，13(5)：378-380.

[6]岳丰婕.果糖注射液在临床应用上的注意事项[J].中国卫生产业，2015(15)：133-134.

[7]刘宇，杨红斌，薛松.2009—2011年我院含果糖输液产品应用与分析[J].中国药师，2012，15(10)：1479-1480.

[8]向军，魏蜀亮，邓志刚.注射用奥美拉唑钠与果糖注射液配伍禁忌研究[J].现代医药卫生，2013，29(21)：3238-3239.

[9]朱志刚.注射用阿洛西林钠与5%转化糖注射液配伍的稳定性考察[J].海峡药学，2012，24(12)：81-83.

[10]汪燕.注射用氨曲南、阿奇霉素在转化糖注射液中的配伍稳定性考察[J].安徽医药，2012，16(5)：607-609.

[11]王建欣，于静，刘瑞琴，等.注射用盐酸头孢甲肟与5种输液的配伍稳定性[J].医药导报，2015，34(1)：108-110.

[12]崔晓红，任进民，刘萌，等.注射用伏立康唑与2种注射液的配伍稳定性研究[J].中国药房，2017，28(17)：2343-2346.

[13]夏宏，耿魁魁，汝婷婷，等.异甘草酸镁注射液与5%葡萄糖注射液、10%果糖注射液配伍的稳定性[J].中国医院用药评价与分析，2014，14(3)：234-237.

[14]吴庆欢，方晓莹，刘凤英，等.头孢米诺钠与不同厂家生产的果糖注射液配伍稳定性研究[J].中国医院用药评价与分析，2008，8(2)：131-132.

[15]Sobotka L.临床营养基础[M].4版.蔡威译.上海：上海交通大学出版社，2013：241.

[16]Valero MA，León-Sanz M，Escobar I，et al.Evaluation of nonglucose carbohydrates in parenteral nutrition for diabetic patients[J].Eur J Clin Nutr，2001，55(12)：1111-1116.

[17]吴国豪.临床营养治疗理论与实践[M].上海：上海科学技术出版社，2015：174.

[18]Bolder U，Ebener C，Hauner H，et al.Carbohydrates—Guidelines on Parenteral Nutrition，Chapter 5[J].Ger Med Sci，2009，7：Doc23.doi：10.3205/000082.

[19]古梅英.混合糖电解质与葡萄糖对全肠外营养液临床配制稳定性的影响[J].海峡药学，2016，28(8)：36-38.

[20]高声传，李杨.不同处方全肠外营养液的稳定性考察[J].中国药房，2016，27(8)：1055-1057.