氯丙嗪辅助治疗婴幼儿腹泻疗效和安全性的系统评价Δ

张　扬，黄宗瑶，曾力楠，黄　亮，汪志凌，陈　哲，米　雪,4，张伶俐#

(1.四川大学华西第二医院药学部，四川 成都　610041； 2.四川大学华西第二医院循证药学中心，四川 成都610041； 3.出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，四川 成都　610041； 4.四川大学华西临床医学院，四川 成都　610041； 5.四川大学华西第二医院儿科，四川 成都　610041)

腹泻是一种消化道综合征，是多病因、多因素引起的婴幼儿常见病，临床主要表现为大便次数增多且大便性状改变，呈稀便、水样便、黏液便或脓血便，可伴有发热、呕吐及腹痛，重者可出现水、电解质及酸碱平衡紊乱和全身中毒症状[1]。其发病机制多为各种致病因素导致肠道分泌增多或肠道吸收减少或肠道功能紊乱[2]。迁延性和慢性腹泻常伴有营养不良、贫血、免疫功能低下及生长发育迟缓等并发症，严重影响婴幼儿健康，甚至导致患儿死亡[3]。世界卫生组织指出，腹泻是导致5岁以下儿童死亡的第2位病因，每年约有150万儿童死于该病[4]。目前，婴幼儿腹泻病的治疗原则有：继续喂养，包括调整饮食和加强营养；减轻胃肠道负担；预防和纠正脱水；加强护理；防止并发症产生。治疗方法主要为补液、营养维持、抗感染、纠正电解质紊乱和酸碱失衡、生物治疗及合理使用止泻药[5]。预防和治疗脱水是婴幼儿腹泻治疗的关键环节，在治疗病因的同时止泻、防止脱水十分重要，但该病的某些病因目前尚无特殊有效治疗方法，故止泻治疗显得颇为关键。鉴于氯丙嗪有抗分泌作用[6]，且对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、炭疽杆菌及白色念珠菌有较强抗菌活力[7]，临床实践中将其用作抗分泌药治疗婴幼儿感染性腹泻，有关研究证实了其在常规治疗基础上辅助治疗婴幼儿腹泻的有效性和安全性[8-22]，表明其能作为辅助治疗婴幼儿腹泻的有力手段。然而，氯丙嗪辅助治疗婴幼儿腹泻的疗效及安全性尚未见系统评价，且临床上氯丙嗪治疗婴幼儿腹泻仍属于超说明书用药范畴，尚缺乏循证用药证据[23]。本研究采用文献荟萃(Meta)分析方法，系统评价了氯丙嗪辅助治疗婴幼儿腹泻的疗效及安全性，以期为临床实践提供循证医学证据。

1　资料与方法

1.1　纳入与排除标准

1.1.1研究类型：公开发表的氯丙嗪在常规治疗基础上辅助治疗婴幼儿腹泻的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)；语种限制为中英文。

1.1.2研究对象：根据《儿童腹泻病诊断治疗原则的专家共识》[24]的标准，依据大便次数增多和性状改变，确诊为腹泻，且年龄≤3岁的婴幼儿；国籍、性别和种族不限。

1.1.3干预措施：所有患者均给予补液、补充电解质及纠正酸中毒等常规治疗。观察组患者在常规治疗的基础上加用氯丙嗪；对照组仅采用常规治疗或加用其他抗菌药物，如庆大霉素或氨苄西林或复方磺胺甲唑等。所有纳入研究的受试者病程≤7 d。

1.1.4结局指标：主要指标包括有效率、平均治愈时间、平均退热时间和治疗相关不良事件发生率。

1.1.5排除标准：不能获得摘要或全文的文献；无法准确提取数据的研究；重复发表的研究及结局指标不一致的研究；以成人为研究对象的研究及氯丙嗪联合其他药物治疗婴幼儿腹泻的研究。

1.2　文献检索策略

计算机检索the Cochrane Library、PubMed、Embase、中国期刊全文数据库(CNKI)、维普数据库(VIP)及万方数据库(WanFang)等中英文数据库，检索时间为建库至2017年2月。中文检索词为“腹泻”“急性胃肠炎”“氯丙嗪”“阿米那嗪”“氯普吗嗪”及“氯硫二苯胺”；英文检索词为“chlorpromazine”“wintermin”“actargil”“aminazine”“diarrhea”及“acute gastroenteritis”。此外，手工检索其他相关杂志、会议论文等资料，同时与原文作者取得联系以获取以上检索未发现的相关信息，若作者也无法提供研究中的相关信息，根据Cochrane手册相关标准和规定进行缺失数据处理[25]。

1.3　文献筛选与资料提取

由2名研究人员独立进行文献筛选和资料提取，如遇分歧，双方讨论解决，必要时请第三方仲裁。文献筛选首先阅读文题和摘要进行初筛，排除不相关的文献后，进一步阅读全文进行复筛，以确定最终是否纳入。资料提取的主要内容包括：纳入研究的基本信息，包括作者、发表年份等；纳入研究的基本特征，包括各组的样本量、年龄及病程等；干预措施和疗程；结局指标及数值；偏倚风险评价的关键要素。

1.4　纳入研究的偏倚风险评价

由2名研究人员独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。偏倚风险采用Cochrane手册推荐的RCT偏倚风险评估工具进行评价。

1.5　统计学方法

采用RevMan 5.3软件进行统计分析。计量资料采用均数差(mean difference，MD)为效应指标，计数资料采用比值比(risk ratio，RR)为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%CI。采用卡方检验判断各研究结果间的异质性(检验水准为α=0.05)，同时结合I2定量判断异质性的大小。对无统计学异质性的研究采用固定效应模型合并分析，存在统计学异质性的研究采用随机效应模型合并分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。Meta分析的检验水准设为α=0.05。绘制倒漏斗图评估发表偏倚。

2　结果

2.1　文献检索结果

初检出相关文献382篇，通过阅读文题、摘要和全文，最终纳入14篇文献[8-18，20-22]。文献筛选流程及结果见图1。

2.2　纳入文献的基本特征

纳入文献均为中文文献，涉及患儿1 893例，其中观察组患儿1 002例，对照组患儿891例；年龄为1个月～3岁；氯丙嗪剂量为1次0.5～1.0 mg/kg，1日1或2次；疗程为3～7 d；疾病类型方面，患儿均有不同程度的发热、呕吐及大便呈水样等症状；观察组与对照组患儿在性别、年龄及病程等基线资料方面的差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

图1　文献筛选流程图Fig 1　Flow chart of literature screening

表1　纳入文献的基本特征Tab 1　Basic information of involved studies

注：①有效率；②平均治愈时间；③平均退热时间；④治疗相关不良事件发生率；“—”表示无相关数据

Note：①effective rate；②average cure time；③average fever regression time；④incidences of adverse drug reactions； “—” represents unrelated data

2.3　纳入研究的偏倚风险评价

纳入的14个RCT均提及“随机”，但均未对具体随机方法进行描述；均未报道是否实施隐藏和盲法分配方案，故不能排除选择性偏倚和测量性偏倚的可能性；均未报道失访，故结局数据完整；均未报道临床试验注册，故不清楚是否存在选择性报告；基线资料差异均无统计学意义，故未发现其他偏倚来源。

2.4　Meta分析结果

2.4.1有效率：13篇文献报告了有效率[8-10，12-22]，共1 723例患儿，因氯丙嗪的给药途径分为肌内注射和口服，且对照组分为抗菌药物对照组和空白对照组，故进行亚组分析。(1)9篇文献[8-10，13-14，16-18，22]中，451例患儿在常规治疗(补液等)基础上采用肌内注射氯丙嗪，451例患儿只进行常规治疗。各研究间存在统计学异质性(P=0.01，I2=58%)，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患儿的有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(RR=1.42，95%CI=1.27～1.59，P<0.05)，见图2。(2)3篇文献[10，12，15]中，145例患儿在常规治疗基础上采用肌内注射氯丙嗪，119例患儿在常规治疗基础上加用抗菌药物(庆大霉素或氨苄西林或复方磺胺甲唑)。各研究间有统计学异质性(P=0.06，I2=64%)，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患儿的有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(RR=1.33，95%CI=1.00～1.78，P<0.05)，见图2。(3)2篇文献[20-21]中，336例患儿在常规治疗基础上口服氯丙嗪，221例患儿在常规治疗基础上加用抗菌药物(庆大霉素或其他抗菌药物)。其中1篇文献中观察组和对照组均全部有效，无法评估其异质性，但因所有研究之间的异质性较严重(P<0.05，I2=94%)，故对该亚组仍采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患儿的有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(RR=1.30，95%CI=0.45～3.75，P<0.05)，见图2。(4)总体而言，使用氯丙嗪的观察组患儿的有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(RR=1.39，95%CI=1.16～1.68，P<0.05)，见图2。

图2　纳入研究的3个亚组有效率比较的Meta分析森林图Fig 2　Forest plot of Meta-analysis on comparison of effective rate among 3 involved subgroups

2.4.2平均治愈时间：10篇文献[8-9，11-12，15，17-18，20-22]报告了腹泻的平均治愈时间，共1 538例患儿。同前，进行亚组分析。(1)6篇文献[8-9，11，17-18，22]中，381例患儿在常规治疗(补液等)基础上采用肌内注射氯丙嗪，389例患儿只进行常规治疗。各研究间有统计学异质性(P=0.003，I2=72%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患儿平均治愈时间显著短于对照组，差异有统计学意义(MD=-1.32，95%CI=-1.52～-1.12，P<0.05)，见图3。(2)2篇文献[12，15]中，117例患儿在常规治疗基础上采用肌内注射氯丙嗪，96例患儿在常规治疗基础上加用抗菌药物(庆大霉素或氨苄西林或复方磺胺甲唑)。各研究间无统计学异质性(P=0.65，I2=0)，本应采用固定效应模型进行效应分析，但考虑到另外2个亚组异质性大，故对3个亚组均采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患儿平均治愈时间显著短于对照组，差异有统计学意义(MD=-1.11，95%CI=-2.02～-0.20，P<0.05)，见图3。(3)2篇文献[20-21]中，336例患儿在常规治疗基础上口服氯丙嗪，219例患儿在常规治疗基础上加用抗菌药物(庆大霉素或其他抗菌药物)。各研究间有统计学异质性(P<0.05，I2=81%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患儿平均治愈时间显著短于对照组，差异有统计学意义(MD=-1.51，95%CI=-2.10～-0.91，P<0.05)，见图3。

2.4.3平均退热时间：5篇文献[9，18，20-22]报告了平均退热时间，共796例患儿。同前，进行亚组分析。(1)3篇文献[9，18，22]中，121例患儿在常规治疗(补液等)基础上采用肌内注射氯丙嗪，120例患儿只进行常规治疗。各研究间有统计学异质性(P<0.05，I2=71%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患儿平均退热时间显著短于对照组，差异有统计学意义(MD=-0.97，95%CI=-1.50～-0.44，P<0.05)，见图4。(2)2篇文献[20-21]中，336例患儿在常规治疗基础上口服氯丙嗪，219例患儿在常规治疗基础上加用抗菌药物(庆大霉素或其他抗菌药物)。各研究间有统计学异质性(P<0.05，I2=98%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患儿平均退热时间显著短于对照组，差异有统计学意义(MD=-1.26，95%CI=-2.26～-0.25，P<0.05)，见图4。

2.4.4不良反应：仅4篇文献[8-9，12，18]报告，个别患儿用药后出现烦躁谵语或轻度嗜睡症状，偶有患儿出现面色苍白，并均于24 h内恢复，站立时均未出现昏厥及低血压，且未发现其他严重不良反应；6篇文献[10，13，17，20-22]报告未见不良反应发生；其余4篇文献[11，14-16]均未报告不良反应。

2.5　发表偏倚

以有效率为指标，绘制倒漏斗图。结果显示，各研究在倒漏斗图两侧分布不对称，提示可能存在发表偏倚，见图5。

图3　纳入研究的3个亚组平均治愈时间比较的Meta分析森林图Fig 3　Forest plot of Meta-analysis on comparison of average cure time among 3 involved subgroups

图4　纳入研究的2个亚组平均退热时间比较的Meta分析森林图Fig 4　Forest plot of Meta-analysis on comparison of average fever regression time between 2 involved subgroups

图5　有效率的倒漏斗图Fig 5　Inverted funnel plot of effective rate

3　讨论

本研究结果提示，氯丙嗪辅助治疗婴幼儿腹泻，在有效率、平均治愈时间和平均退热时间方面均较抗菌药物组和仅采用常规治疗的对照组存在优势。纳入的14篇文献中，其中4篇报告了不良反应，多为轻微镇静作用，且当婴幼儿呈现轻微嗜睡时，有利于患儿充分休息，有利于治疗(如补液)的顺利进行。

本研究的局限性：第一，纳入研究均为单中心研究，缺乏多中心研究；第二，纳入研究大多数为常规治疗作为对照，缺乏合理的安慰剂对照，抗菌药物对照组中抗菌药物的使用较为随机(包括庆大霉素、氨苄西林和复方磺胺甲唑)；第三，绝大多数研究均未进行临床试验注册，尚不明确是否存在选择性报告的风险；第四，氯丙嗪辅助治疗婴幼儿腹泻的研究在平均治愈时间和平均退热时间的Meta分析中，异质性较大，敏感性分析显示结果稳定，其异质性的主要原因可能为基础疾病、治疗方案及研究设计的差异。

基于当前研究证据，氯丙嗪有抗分泌、抗菌作用，同时具有镇静止吐作用，能够有效地进行病因和症状的双向治疗，较传统疗法起效快，与传统疗法有协同作用，可减少补液量，缩短病程；用于婴幼儿腹泻时用量小，用药时间短，在辅助治疗婴幼儿腹泻方面存在优势，长期临床观察未见严重不良反应，具有推广应用价值。但因国内外缺乏高质量大规模的随机、双盲、对照试验，故氯丙嗪辅助治疗婴幼儿腹泻的疗效和安全性尚需进一步评价。

[致谢：教育部长江学者创新团队基金(No.IRT0935)；国际合理用药网络中国中心组高风险用药人群药物管理组]

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