贝伐珠单抗注射液联合5-氟尿嘧啶、顺铂腹腔灌注热化疗治疗中晚期胃癌的疗效及对血清肿瘤标志物水平的影响

张国政,张金花,候慧科

(鹤壁市人民医院肿瘤内科，河南 鹤壁 458000)

胃癌在我国的发病率和死亡率居高不下，且发病率呈逐年上升趋势[1]。早期胃癌诊断率低，当其发展到中晚期，往往选择化疗替代根治切除或需要化疗缩小病灶为根治手术提供机会[2]。腹腔灌注热化疗让化疗药物在腹腔内进行循环冲洗，可以增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性和接触时间，促进药物吸收，是改善化疗患者疗效的有效方法。而相关研究[3]表明贝伐珠单抗注射液作为一种分子靶向抗肿瘤药物，具有良好的抗肿瘤效果。近年来，相关联合疗法的文献较少，基于此，本研究选取102例中晚期胃癌患者展开了研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料选择2015年6月至2016年6月入院治疗的102例中晚期胃癌患者作为研究对象。纳入标准：符合胃癌诊断标准[4]，且由肿瘤病理学检查确诊为中晚期胃癌者；年龄18～75岁；未行胃癌根治术和姑息性化疗患者；腹腔状况良好无感染者；预计生存时间≥6个月者；通过我院学术伦理委员会审批且受试者签署知情同意书。排除标准：有心、脑、肾等严重原发性疾病者；凝血功能障碍者；对本组药物有相关禁忌证者；KPS评分<65分者；孕妇及哺乳期妇女。102例患者分为对照组和观察组2组，每组51例。2组患者性别、年龄、病程、体质量方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

1.2方法

1.2.1 治疗方法 对照组患者接受5-氟尿嘧啶+顺铂腹腔灌注热化疗：5-氟尿嘧啶(海南中化联合制药工业股份有限公司，规格：10 mL:40 mg，批准文号：国药准字H21023380)，750 mg·m-2，持续静脉滴注；腹腔热灌注化疗使用吉林迈达医疗器械公司的RHL-2000A型热化疗灌注机，给予腹腔内灌注含顺铂(云南生物谷灯盏花药业有限公司，规格：2 mL:10 mg，批准文号：国药准字H20043889)75 mg·m-2的42～45 ℃生理盐水1 500 mL，d1,3,5。每3周为1周期，共化疗6周期。观察组在同样化疗方案的基础上加用贝伐珠单抗注射液(瑞士Roche公司，商品名：安维汀，注册证号：S20120069)7.5 mg·kg-1，静脉滴注，d1。持续使用18周。

表1 2组患者的一般资料比较

1.2.2 检测方法 治疗前和治疗18周后，2组患者分别于清晨空腹采静脉血3 mL，以3 000 r·min-1速度离心10 min，取上清液-20 ℃保存，使用酶联免疫吸附试验检测血清癌胚抗原(carcino-embryonic antigen，CEA)和糖类抗原19-9(carbohydrate antigen 199，CA19-9)。

1.3评估标准

1.3.1 近期疗效评价[5]按WHO实体瘤的客观疗效评价标准，近期疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无变化(SD)、疾病进展(PD)。以CR+PR计算有效率，以CR+PR+SD计算疾病控制率。

1.3.2 药物不良反应情况 不良反应参照《临床肿瘤学(2002年版)》[6]中的标准，分为0～Ⅳ度，其中Ⅲ、Ⅳ度为严重不良反应。

1.4观察指标观察并比较2组药物不良反应发生率及临床疗效间的差异，记录其治疗前后血清肿瘤标志物(CEA、CA19-9)水平变化情况。

2 结果

2.12组近期疗效比较观察组有效率和疾病控制率均高于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表2。

表2 2组近期疗效比较

注：1)2组有效率和疾病控制率比较，P均<0.05

2.22组血清肿瘤标志物水平比较化疗6周期后，2组血清CEA、CA19-9水平均较化疗前下降(P均<0.05)，观察组下降程度较对照组更明显(P均<0.05)。见表3。

2.32组不良反应情况比较2组各不良反应发生率比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表4。

表3 2组治疗前后血清肿瘤标志物水平比较

注：1)与对照组比较，P<0.05；2)与同组治疗前比较，P<0.05

表4 2组治疗后不良反应情况比较 n(%)

注：2组不良反应严重发生率、总发生率比较，P>0.05

3 讨论

化疗是胃癌临床治疗的常用手段，不仅可以用于辅助根治性治疗进展期胃癌手术前、后，对有手术禁忌证的胃癌患者也可以延长其带瘤生存期，是一种有效的姑息性治疗方法。腹腔灌注热化疗可以直接将含药物的生理盐水注入腹腔，减少药物的不必要耗损，使得腔内药物浓度明显高于静脉给药途径。而贝伐珠单抗注射液作为血管内皮生长因子的靶向药物，能起到有效抑制恶性肿瘤进展的作用。相关研究[3]也证明贝伐珠单抗注射液在联合化疗时能使化疗药物更好浸润到肿瘤组织间隙。

本研究结果发现，贝伐珠单抗注射液联合5-氟尿嘧啶、顺铂腹腔灌注热化疗对化疗的有效率和疾病控制率均有所提升；对血清肿瘤标志物的水平抑制程度明显提高；同时观察到在增加了贝伐珠单抗注射液后，化疗的不良并没有增加。这表明，贝伐珠单抗注射液能在控制化疗不良反应的同时，增强了化疗的效果。与宁琳洪等[7]的研究结果相符。腹腔灌注使更高浓度的化疗药物接触病灶，同时在反复冲灌的情况下带走一部分游离的肿瘤细胞和组织；热化疗的高温可以加快肿瘤细胞膜内、外物质流的流动速度，增加化疗药物进入肿瘤细胞的剂量，并在治疗过程中使细胞内积蓄药物浓度上升；同时热化疗也能协助杀死组织中一部分的静息肿瘤细胞。而对于贝伐珠单抗注射液，这种药物的主要作用是抑制肿瘤组织血管内皮生长，降低机体组织恶变的可能性，同时使已经恶变的血管恢复正常，破坏胃部实体肿瘤组织丰富的血供。血管通透性正常化，化疗药物更易到达肿瘤组织。

CEA和CA19-9对胃癌的特异性高，与肿瘤体积、疾病进程、有无转移存在相关关系；是恶性肿瘤患者化疗疗效的较直观的指标，同时也能反映出恶性肿瘤患者的预后状况。一般来说，指标水平越低，恶性肿瘤患者的化疗效果越好，预后情况越乐观。本组研究中CEA和CA19-9均显著降低，提示贝伐珠单抗注射液对改善胃癌患者预后状况也有一定的积极作用。

本项研究随访时间较短，2组患者的生存率未能统计。另癌痛也是影响患者的生活质量的重要因素之一，贝伐珠单抗注射液联合化疗方案对进展期恶性肿瘤患者的疗效研究也可以从此方面入手。此项研究只检测了CEA和CA19-9水平，相关研究者也可以比较更多项的肿瘤标志物，以得出更严谨更科学的研究结果。

综上所述，贝伐珠单抗注射液联合5-氟尿嘧啶、顺铂腹腔灌注热化疗不加重化疗药物不良反应的情况下，能有效治疗中晚期胃癌，同时对血清肿瘤标志物水平抑制作用显著。

参考文献：

[1] 周子娇，王晓红. 替吉奥胶囊治疗胃癌的疗效观察及对相关肿瘤标志物的影响[J].海南医学院学报，2013,19(6)：775-777.

[2] 谢茂高，吴中平. 复方苦参注射液对晚期胃癌化疗患者疗效、免疫功能血清肿瘤标志物及毒副反应的观察[J].中国中西医结合消化杂志,2016,24(12)：933-937.

[3] 王丽红，刘迎，杜晓林. 贝伐珠单抗联合化疗方案用于晚期胃癌的临床观察[J]. 中国药房,2013,19(6)：775-777

[4] 中华人民共和国卫生部医政司．胃癌诊疗规范(2011年版)[J].中国医学前沿杂志,2012,4(5) : 62-71.

[5] 曹冉华，苏乌云，邱英，等．贝伐珠单抗联合化疗治疗晚期结直肠癌的临床疗效[J].现代生物医学进展,2015,15(2)：277-280.

[6] 吴稚冰，吴侃，李夏东，等. DF方案联合顺铂腹腔热灌注化疗治疗晚期胃癌的临床研究[J]. 科技导报,2014,32(30)：55-58.

[7] 宁琳洪，谢霞，廖忠莉，等. 贝伐珠单抗联合紫杉醇脂质体方案对晚期胃癌患者血清基质金属蛋白酶2和9及预后的影响[J]. 医学综述,2016,22(23)：4698-4704.