羟苯磺酸钙对糖尿病肾病3期患者hs—CRP、TNF—α的影响

贾苗　谢玉贤　邱宏

【摘要】 目的：探讨羟苯磺酸钙对糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）3期患者体内炎性因子hs-CRP、TNF-α的影响及对肾脏的保护作用。方法：选择本院2014年1月-2017年6月期间尿白蛋白肌酐比值（albumin to creatinie ratio，ACR）30～300 μg/mg的DKD3期患者30例，按照随机数表法分为羟苯磺酸钙治疗组和DKD对照组，每组各15例。另外选择健康体检的正常人群15例作为健康对照组。检测三组患者的糖化血红蛋白、尿ACR、hs-CRP、α肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α），治疗6个月后重复测定上述指标。结果：DKD3期患者hs-CRP、TNF-α水平显著高于健康对照组（P<0.05），经羟苯磺酸钙治疗6个月后，羟苯磺酸钙治疗组ACR、hs-CRP、TNF-α水平较DKD对照组明显下降（P<0.05）。结论：在控制血压、血糖在相同水平的基础上，羟苯磺酸钙可通过减少炎症因子，减轻炎症反应，减少尿蛋白的排泄从而延缓DKD3期的进展，保护肾脏。

【关键词】 羟苯磺酸钙； 超敏C反应蛋白； α肿瘤坏死因子； 糖尿病肾病

The Effects of Calcium Dobesilate on Serum hs-CRP and TNF-α in Patients with 3rd Stage of Diabetic Kidney Disease/JIA Miao，XIE Yuxian，QIU Hong.//Medical Innovation of China，2018，15（07）：005-008

【Abstract】 Objective：To explore the protective effect of calcium dobesilate on serum hs-CRP and TNF-α in patients with 3rd stage of diabetic kidney disease（DKD）.Method：A total of 30 cases with 3rd stage of DKD in our hospital from January 2014 to June 2017 were randomly divided into Calcium Dobesilate group and DKD group according to table of random numbers，15 cases in each group.15 healthy volunteers were selected with same age，gender ratio as healthy control group.The levels of serum HbA1c，urinary ACR，hs-CRP，TNF-α of three groups were repeatedly measured after 6 months.Result：The levels of hs-CRP and TNF-α in 3rd stage of DKD were higher than those in healthy control group（P<0.05）.After the treatment of Calcium Dobesilate for 6 months，the levels of urinary ACR，hs-CRP and TNF-αin Calcium Dobesilate group were significantly decreased than those in DKD group（P<0.05）.Conclusion：Calcium Dobesilate might delay the development of 3rd stage of DKD and protect kidney through suppressing inflammation，reducing inflammatory factor and urinary protein excretion on the basis of the same values in blood pressure and blood glucose.

【Key words】 Calcium Dobesilate； hs-CRP； TNF-α ； Diabetic kidney disease

First-authors address：The Peoples Hospital of SND，Suzhou 215129，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.07.002

糖尿病腎病（diabetic kidney disease，DKD）是糖尿病的重要微血管并发症，是目前导致终末期肾脏病的主要原因。临床尚无针对性的药物能有效延缓其进展，目前常规采用降糖、血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）或血管紧张素受体阻滞剂（angiotensin receptor blocker，ARB）类药物改善肾小球的血流动力学等方法，但仍无法阻断DKD的进展。羟苯磺酸钙是一种微血管保护剂，是目前公认较理想治疗微血管病变的药物。近年研究提示炎症反应参与DKD的发生发展，DKD3期即微量蛋白尿期是DKD从隐性转向显性的关键阶段，对这个阶段的干预对于遏制DKD发展至大量蛋白尿期具有重要意义。本文旨在探讨通过羟苯磺酸钙减轻DKD炎症反应是否可产生肾脏保护作用，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择本院2014年1月-2017年6月期间尿白蛋白肌酐比值（Urinary albumin/creatinine ratio，ACR）30～300 μg/mg的DKD3期患者30例，按照随机数字表法分为羟苯磺酸钙治疗组和DKD对照组，每组各15例。另外选取15例同年龄段、相同性别构成的医院健康体检患者为健康对照组。纳入标准：（1）糖尿病诊断采用中国2型糖尿病防治指南（2010年版）标准；（2）眼底检查有糖尿病视网膜病变；（3）同意使用胰岛素强化血糖治疗；（4）签署患者知情同意书。DKD分期参考Mogensen的五期分类，DKD3期诊断标准：糖尿病史5～10年，持续性微量白蛋白尿，尿ACR 30～300 μg/mg，肾功能正常。排除标准：型糖尿病患者，已伴有糖尿病急性并发症、发热、自身免疫系统疾病、外伤性感染、原发性肾脏疾病或其他继发性肾脏病、原发性高血压、心肝肾功能不全及近期接受过手术治疗的患者均排除在外。上述研究得到医院伦理委员会批准。

1.2 方法 两组均接受胰岛素注射治疗和缬沙坦治疗为主的基础治疗。DKD对照组：每日早晚2次餐前注射诺和锐30（生产厂家：丹麦诺和诺德公司，国药准字：J20100037，规格：100单位/mL）3 mL/支或三餐前注射諾和锐30联合睡前来得时（生产厂家：德国赛诺菲安万特公司，国药准字：J20120021，规格：3 mL）300单位/预填充，将血糖控制在空腹7 mmol/L、糖化血红蛋白7%以下，不使用磺胺类或者双胍类降糖药物；只要不发生低血压，均使用缬沙坦80～160 mg/d（生产厂家：海南皇隆制药股份有限公司，国药准字：H20050508，规格：80 mg），血压的靶目标为130/80 mm Hg。羟苯磺酸钙治疗组：在上述治疗基础上，加用羟苯磺酸钙（生产厂家：江苏万高制药，国药准字：H20080288，规格：0.25 g）0.5 g口服，3次/d，治疗6个月。

1.3 观察指标 患者均在抽血前一天晚上10点后禁食，早晨空腹卧位肘静脉采血。采血后立即送检，凝固后离心20 min，取上清置于-20 ℃冰箱保存，统一检测。肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）测定采用放射免疫法，试剂盒购自北京中杉金桥生物有限公司。hs-CRP测定采用免疫散射比浊法，使用日立7010全自动生化分析仪，试剂盒购自美国Beckman公司，严格按照说明书进行。尿标本：晨起排空膀胱，正常饮食后排尿，留取清洁中段尿20 mL标本送检测定尿ACR。6个月后临床观察结束时按上述方法留取标本。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，LSD法进行两两比较，三组间比较采用方差分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者的基线资料比较 羟苯磺酸钙治疗组和DKD对照组间的年龄、BMI、收缩压、舒张压、总胆固醇、血肌酐等指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。两组收缩压、血HbA1c、甘油三酯、血尿酸、hs-CRP、TNF-α、ACR均高于健康对照组（P<0.05）。见表1。

2.2 两组治疗后hs-CRP、TNF-α、ACR比较 治疗后，羟苯磺酸钙治疗组hs-CRP、TNF-α、ACR均低于DKD对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）

3 讨论

国外研究资料显示，20年以上病程的DKD患者发展为终末期肾病的发生率为40.8/1 000人年，需要进行肾脏替代治疗[1]。我国DKD的患病率亦呈快速增长趋势，2009-2012年我国DKD患病率在社区患者中为30%～50%，住院患者约为40%[2-4]。DKD起病隐匿，一旦进入大量蛋白尿期后，进展至ESRD的速度大约为其他肾脏病变的14倍，因此早期诊断、预防与延缓DKD的发生进展对提高糖尿病患者存活率，改善其生活质量具有重要意义。其早期主要表现为微量蛋白尿的发生，研究发现在早期阶段经积极治疗可逆转DKD的进展，从而延缓其进程[5-7]。因此，探寻DKD发病机制，从而寻找有效的防治方法是DKD领域的研究热点。既往研究发现通过改善微循环、减轻肾小球基底膜增厚、延缓肾纤维化等均可能有效逆转或延缓早期DKD进展[8]。

近年来研究发现，炎症机制在DKD的发生发展中起着重要作用，炎症因子hs-CRP、TNF-α等成为DKD持续发展过程中的重要危险因素[9]。在T2DM患者中，血清CRP水平明显升高，且与大血管、微血管病变等并发症密切相关[10]。并且发现在伴有蛋白尿的DM患者中，其CRP水平升高更明显，且随尿蛋白量的增加而升高[11-12]。TNF-α是具有多种功能的炎性细胞因子，由单核巨噬细胞产生，参与免疫细胞的激活，促进炎性反应细胞聚集黏附，从而使微血管扩张、渗透性增强，诱发一系列炎性反应，在T2DM胰岛素抵抗中起关键作用。研究发现，DKD患者血清中TNF-α水平升高，且与尿白蛋白的量明显相关[13-15]。这种微炎症状态与DKD患者的预后密切相关，所有DKD患者的治疗除了降糖、降压、降脂等对症治疗外，还需控制这种微炎症状态。本研究结果表明，DKD患者中血清hs-CRP、TNF-α水平明显高于健康对照组（P<0.05）。

羟苯磺酸钙，全名2，5-二羟基苯磺酸钙，最早是用于糖尿病视网膜病变的治疗，自Vinazzer等[16]在研究该药对糖尿病视网膜病变的临床作用中发现，羟苯磺酸钙能改善蛋白尿而治疗DKD，关于该药对于DKD保护作用的研究更加深入广泛。而关于减少DKD患者尿蛋白排泄的作用机制尚不完全清楚，分析其原因可能是其能抑制醛糖还原酶，从而减少山梨醇的形成，降低毛细血管脆性和白蛋白渗出[17-18]。同时，羟苯磺酸钙有抗氧化作用，减少羟自由基及超氧阴离子的生成，能够抑制由凝血蛋白、血栓素A2、胶原等血管活性物质诱发的血小板聚集反应，从而降低血液的黏滞度，增加内皮细胞一氧化氮生成，减少二磷酸腺苷诱导的血栓形成，从而改善患者的微循环，保护DM患者的微血管[19-20]。

本研究发现，经羟苯磺酸钙治疗6个月后，原本升高的DKD患者hs-CRP、TNF-α水平明显降低，ACR也明显减少，提示羟苯磺酸钙可改善DKD患者体内的炎症状态，从而起到肾保护作用，但对于DKD远期的预后影响尚需进一步大样本量的观察。

参考文献

[1] de Boer I H，Rue T C，Hall Y N，et al.Temporal trends in the prevalence of diabetic kidney disease in the United States[J].JAMA，2011，305（24）：2532-2539.

[2] Lu B，Gong W，Yang Z，et al.An evaluation of the diabetic kidney disease definition in Chinese patients diagnosed with type 2 diabetes mellitus[J].J Int Med Res，2009，37（5）：1493-1500.

[3]许嵘，钟一红，陈波，等.上海市郊区2型糖尿病患者肾脏疾病及其危险因素研究[J].中华内科杂志，2012，5l（1）：18-23.

[4]汪珊珊，陈冬，陈明卫，等.代谢综合征对2型糖尿病患者糖尿病腎病的影响分析[J].中国慢性病预防与控制，2011，19（5）：509-511.

[5] Guan Z，Van Beusecum J P，Inscho E W.Endothelin and the renal microcirculation[J].Semin Nephrol，2015，35（2）：145-155.

[6] Cheng H，Harris R C.Renal endothelial dysfunction in diabetic nephropathy[J].Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets，2014，14（1）：22-33.

[7] Kress S，Kostev K，Dippel F W，et al.Micro-and macrovascular outcomes in Type 2 diabetic patients treated with insulin glulisine or human regular insulin：a retrospective database analysis[J].Int

J Clin Pharmacol Ther，2012，50（11）：821-829.

[8] Zhang X.Therapeutic effects of calcium dobesilate on diabetic nephropathy mediated through reduction of expression of PAI-1[J].Exp Ther Med，2013，5（1）：295-299.

[9] Cilan H，Sipahioglu M H，Oguzhan N，et al.Association between depression，nutritiona1 status，and inflammatory markers in peritoneal dialysis patients[J].Ren Fail，2013，35（1）：17-22.

[10]周青霞.血清糖化血红蛋白、C反应蛋白及微量白蛋白水平与老年糖尿病肾病患者肾微血管病变的相关性[J].中国老年学杂志，2015，35（4）：900-902.

[11]秦明.羟苯磺酸钙对糖尿病性视网膜病变患者的疗效及其对血清hs-CRP、VEGF和IGF-1的影响[J].山东医药，2015，55（37）：39-40.

[12]张体华，王明.糖尿病肾病患者炎症水平、免疫功能及与肾脏病变的关系[J].中国免疫学杂志，2016，32（10）：1524-1526.

[13] Ahmad J，Zubair M，Malik A，et al.Cathepsin-D， adiponectin， TNF-α， IL-6 and hsCRP plasma levels in subjects with diabetic foot and possilble correlation with clinical variables： amulticentric study[J].Foot（Edinb），2012，22（3）：194-199.

[14]张莉，王瑜，杜桂英，等.Toll样受体4在糖尿病肾病患者肾组织中的表达及厄贝沙坦的干预作用[J].华中科技大学学报（医学版），2017，46（1）：40-45.

[15]李庆，宋学君，李志军.糖尿病肾病细胞因子的研究进展[J].中国中西医结合急救杂志，2017，24（1）：99-100.

[16] Vinazzer H，Hachen H J.Influence of calcium dobesilate（Doxium）on blood viscosity and coagulation parameters in diabetic retinopathy[J].Vasa，1987，16（2）：190-192.

[17]孙素馨，王宏，孙晓芹.羟苯磺酸钙的药理及临床应用[J].中国医院药学杂志，2003，23（2）：100-101.

[18]庹艳红，郑卫华，马特安.羟苯磺酸钙对维持性腹膜透析患者微炎症状态的影响[J].医学研究杂志，2014，43（6）：147-149.

[19] Zhang X Y，Liu W，Wu S S，et al.Calcium dobesilate for diabetic retinopathy：a systematic review and meta-analysis[J].Sci China Life Sci，2015，58（1）：101-107.

[20] Javadzadeh A，Ghorbanihaghjo A，Adl F H，et al.Ca1cium dobesilate reduces endothelin-1 and high-sensitivity C-reactive Protein serum levels in Patients with diabetic retinopathy[J].Mol Vis，2013，（19）：62-68.

（收稿日期：2017-12-05） （本文编辑：周亚杰）