赫赛汀在转移性乳腺癌治疗中的应用和进展

余丹丹

（鄂州市妇幼保健院外科，湖北 鄂州 436000）

1 HER2及其检测

HER2基因是重要的乳腺癌预后判断因子，也是人类表皮生长因子的受体基因。它编码1个分子量大约是185 kD，能够刺激人体的生长，属于跨膜酪氨酸激酶受体，和人体的相互作用明显，会在细胞的生长和调控当中发挥着作用，同时也可以产生存活和分化的行为。HER细胞表面的受体存在形式一般都是单体的形式，能够和人体里面的配体进行结合，最终形成二聚体，并且这个二聚体的稳定性和活性都比较突出。HER2是HER家族里面比较容易结合形成二聚体的一类型单体，能够在系列反应中形成异源二聚体和同源二聚体这两种类型，对于形成的这两类二聚体来说，在信号的传输能力方面会比较强，因此在进行信息传导的时候，它会处在一个中心的位置当中。

在不同的组织当中，HER2所产生出来的表达水平是有着差异性的，一般来说有20%～30%之间到乳腺癌，患者可以看到比较清楚的HER2蛋白过度表达的情况，并且这种情况基本上都是由于基因的扩增中所引起的。对于HER2+来说，它和非雌性激素都会对细胞的生长产生着依赖的关系，对于抗磁性激素的药物，例如他莫昔芬，敏感性会比较低下。国外的医学研究者通过开展试验对1 100名乳腺癌患者的七个临床试验进行了meta分析，并且经过系列的研究和探讨，得出了相关的结论。他们对HER2患者在内分泌治疗的疗效对比的时候，利用HER2-患者的差来进行评价[1]。认为患者在这方面的差值总体优势比为2.46。此外也有美国的其他医学研究者对20年来的资料进行总结和分析，认为HER2+本身的状态会决定着他莫昔芬（扬子江药业集团有限公司生产，国药准字H32021472）在治疗方面的成功与失败情况，它可以作为该药物在应用方面的成功与失败的一个预测因子，并且这个因子会独立于雌激素受体的状态，以及其他一些比较重要的预后而单独的存在。

在对HER2进行检测的时候，主要有两种方式在临床当中应用是最为广泛的，另一种方式就是对细胞膜上的HER2表达水平进行检测，这种方法也就是人们经常说的免疫组织化学法。另外一种方式主要是对人体当中细胞内的基因拷贝数目进行检测，这种方法也就是人们所说的荧光原位杂交方法[2]。对于不同的实验方法来说，它还会对不同的HER2的状态来进行确定，在IHC和FISH这两个方面的检测也会存在着差异性。总的来说，在临床当中没有任何一种检验的技术，或者是特异性的检测方式是比较准确和可靠的，特别是在对HER2的状态进行确定的时候，需要结合实际的情况来进行灵活的选择。对于这两种检测方法来说，他们总体的一致率达到了81.3%，这样的一个数据也证明了这让两种方法在使用上的一致性和有效性[3]。伴随着HER2的表达水平在不断的升高，这两种方法在检测方面的意志力也会出现增高的情况。为了能够确保在不同的实验室以及不同的实验者之间能够有着比较令人满意的一致性，人们在考虑指标的过程当中，会把检测的有效性作为最首要的指标。

如果从检测的有效性以及检测的严格性这两个方面来进行思考，在临床当中虽然有着很多的问题存在，但是IHC这种方法依然是应用最为广泛的，也是最为常规的一种检测的手段，同时也是临床医学当中病理医生最为熟悉的一种方法。和FISH比起来是，FISH在重复性方面的效果会更加突出，特别是IHC的检测结果难以进行确定的时候，可以使用FISH来作为辅助性的检测方式和手段。总的来说，FISH所使用的定量评分系统在实际使用的过程当中，能够对IHC定性评分所存在的问题进行克服和解决，因此，在临床当中这两种方法各有各的特点和优势，需要医学研究者结合患者的实际情况来进行选择性的使用。

HER2基因的扩增或者过度的表达，在乳腺癌发生的过程当中，一般会在早期的时候所出现，它的发生和发展一般会呈现出一些非典型的增生情况，甚至比这个时间还要早[4]。此外在原发性的肿瘤或者转移癌症的过程当中，状态的相似性是十分突出的，可以作为临床医学当中一种有效的治疗手段，能够使得检测结果的准确性得到有效的保证。

2 赫赛汀的剂量选择和安全性

在很多临床试验当中，我们都可以发现要达到一个最佳的治疗状态，赫赛汀（注册证号S20050008，Genentech Inc）应该作为一种一线的具体用药，或者可以使用这种药物和紫杉醇进行联合的使用，使得他们能够发挥出协同的作用。如果患者不适合接受标准式的化疗治疗的时候，那么可以使用赫赛汀作为单纯的药物来进行治疗，同时也可以考虑在已经接受一线化疗的转移性乳腺癌患者当中，把这种药物作为二线或者三线的治疗单药来进行运用。

赫赛汀这种药物的临床前的试验，以及在早期的临床试验结果可以为人们提供有效的参考，主要体现在伴随着赫赛汀这种药物使用剂量的增加，该药物的半衰期也出现了延长的现象[5]。为了解决这方面的问题，人们会引入按照人们的体质量来进行物质计算的应用和实施方案，最终帮助人们获得最佳的疗效，并且尽量提升整体的安全性。目前，在临床的医学用药当中，比较推荐的药物剂量就是第1次在静脉注射当中使用4 mg/kg的药物剂量，确保患者能够在1.5 h之内对药物进行注射完成，然后再改成2 mg/kg的量来进行静脉的注射，患者每周进行1次药物的注射[6]。这样的一个常规的剂量是大多数的患者在临床试验当中所使用的剂量，并且这个剂量已经在大量的临床研究当中被人们证实为具有有效和良好耐受性的方式。当然在医学研究当中也有患者使用每3周一次的要塞汀剂量的用药方案，在首次当中按照8 mg/kg的剂量来进行用药，然后再改为6 mg/kg的方式来进行静脉的注射，每3周进行1次药物的注射，同时与紫杉醇这种药物来进行联合的使用。对于这个试验来说，至今依然提示这种药物的耐受性是比较好的，从整体的情况来说3周进行1次用药的方案给患者带来的方便性会更加突出，特别是在患者的辅助化疗阶段，但是如果进入到临床试验阶段当中，在进行方案推广的时候，还需要进行慎重的选择。

关于赫赛汀这种药物的临床安全性问题，本人也在这方面开展了相关的实验，通过实验发现这种药物确实除具有选择性治疗这一个优越性之外，在安全和耐受方面的性能也是比较突出的。到目前为止，在临床试验当中比较常见的赫赛汀的不良反应一般是和输液之间是有着一定的关系的，大约会有30%～40%的患者出现一定的不良反应，最主要的不良反应就是患者会有寒战和发热的情况出现，并且绝大多数情况会出现在患者在进行第1次和赛汀输液的时候，不良反应的程度一般是轻度到中度等。

3 赫赛汀联合化疗治疗转移性乳腺癌

HER2是乳腺癌特异性治疗当中非常重要的一个靶位点，通过体外的实验可以发现赫赛汀和其他的细胞毒性药物，对于这种因子的阳性乳腺癌细胞来说，在抗肿瘤方面的作用十分突出。能够在这个过程当中产生出和其他临床试验联合化疗治疗方案的方式，并且在这种联合治疗的辅助之下，能够对转移性乳腺癌产生出良好的治疗效果。通过人们的医学研究和测试，发现赫赛汀这种药物和紫杉醇等药物在协同作用方面是非常强的[7]。根据现有的一些报道，可以发现，目前关于个赫赛汀的临床使用标准剂量，已经得出了一个大致的范围，但是在标准的计量当中还存在着一定的争议，不过这些研究的成果能够为人们在药物的联合使用以及剂量方案方面提供有效的帮助。

第一种联合用药的方式主要是使用赫赛汀和蔥环类的药物来进行联合的治疗，这二者之间进行联合使用能够产生出比较高的联合效率，同时能够在治疗的有效持续时间方面得到延长。但是这样的一种药物联合的方法，与同一研究当中其他的治疗方法相比，也会存在着一定的薄弱性，例如：它在心脏的毒性方面会比较大。虽然在临床当中还没有有效的证据证明赫赛汀这种药物有着内在的心脏毒性，但是从安全的角度出发，在临床当中一般不推荐临床联合赫赛汀和阿霉素或者环磷酰胺来进行联合治疗。

第二种联合用药的方式就是赫赛汀和紫杉醇进行联合治疗，这种治疗的方案在临床医学当中获得人们的认可比较高，并且有大量的医学研究证实这种治疗方案在转移性乳腺癌治疗方面的效果也比较突出，能够使得患者有着比较良好的耐受性，治疗的有效率通常能够达到30%～40%之间，甚至会有报道认为这种治疗的有效率达到了60%[8]。在有效率方面出现的差异会受到多种因素的影响，例如用药剂量的程度以及患者的输液时间等等，同时对于患者的病程和既往接受治疗的强度也有着一定的联系。曾有相关的研究指出，使用每周一次高质量的紫杉醇来进行治疗，能够获得高达78%的治疗有效率，但是在人体当中比较明显的血液系统毒性是需要干细胞来进行支持的，为了达到这样的效果，需要在治疗的过程当中不断的减少用药的剂量，因此目前还没有对这一部分的研究进行开展。除此之外，赫赛汀这种药物还会和多西紫杉醇来进行联合的治疗，这样的一种协同用药的方式，它所产生的协同作用会更加突出，特别是在欧洲地区当中使用这种药物来和赫赛汀进行联合使用，它的广泛性和应用程度会更高，并且治疗的有效率也会更高。

4 结语

总的来说，HER2对阳性的乳腺癌进行表达的时候，它的浸润性会更强，因此需要选择一些具有针对性的有效治疗方式和措施来对患者的基本进行有效地治疗。对于适合使用赫赛汀来进行治疗的转移性乳腺癌患者来说，不管是使用单药治疗的方式，还是使用协同用药的治疗方式，都在临床医学的研究当中获得了一定的成果和证实。但随着医疗的不断推进，在这方面的治疗当中，人们将会有更加丰富的成果所展现。