血清同型半胱氨酸的研究现状及应用价值

邹光美,黄朝任

（1.玉林市第一人民医院检验科，广西 玉林 537000；2.玉林市中医院检验科，广西 玉林 537000）

随着各种疾病发病率的增加,有预测价值的检验指标越来越受到临床医生的关注。同型半胱氨酸已被研究证实作为与心脑血管疾病密切相关独立危险因素，在动脉粥样硬化的形成和发展中密切相关。同时也与高血压、糖尿病、肿瘤及其他疾病有一定的关系，因此同型半胱氨酸成为研究热点，近年来也被广泛应用于临床与各种研究。

1 同型半胱氨酸的生理及生化特性

同型半胱氨酸（Homocysteine，HCY）即2-氨基-4-巯基丁酸，是一种非蛋白质含硫蛋氨酸代谢的氨基酸产物，在其结构中半胱氨酸旁链的硫醇基（-SH）前额外包含一个的亚甲基（-CH2-）。人体内的HCY主要来源于饮食摄取的蛋氨酸，其代谢主要有两条途径：一条途径为蛋氨酸合成酶的作用下通过再甲基化途径生成甲硫氨酸，另外一条途径在胱硫醚β-合成酶作用下需要Vit B6为辅助因子协同，与丝氨酸结合生成胱硫醚[1]。同型半胱氨酸同时也是一种血管损伤性氨基酸，其中10%～20%是以同型半胱氨酸二聚体或者与其他的巯基（如同型半胱氨酸-半胱氨酸二硫化合物）相结合，70%同型半胱氨酸（HCY）由肾脏排出。以上两条代谢途径任何原因引起其障碍均可导致体内HCY升高[2]。

2 同型半胱氨酸与心脑血管疾病临床应用

心血管疾病是涉及循环系统的疾病，其中包括心脏、动脉、静脉、微血管等，一般与动脉硬化有关，临床上可以分为急性和慢性，是导致全球死亡的主要原因。1969年，Mccully等研究学者在实验室里首先发现高同型半胱氨酸血症（Hyperhomocysteinemia，HHCY）与动脉粥样硬化、血栓形成等的关系，同时提出了HHCY可能引起动脉粥样硬化性相关疾病的假说[3]。高水平的HCY水平已被公认为是一种新兴的心血管疾病的危险因素，高血浆水平的这种氨基酸与动脉粥样硬化性疾病的风险增加相关。目前，关于降低HCY是否能减少脑血管病发病率的问题仍存在争议。

2.1 与脑卒中的的临床应用 Kwon等[4]研究共有396例患者，结果显示升高HCY水平，使急性缺血性中风患病风险最终趋于增加，因此，HCY水平可能是有价值的急性脑卒中患者预后的预测指标。Ji等[5]采用前瞻性队列研究，该研究收集2008～2013年间，河南省脑卒中登记处的急性缺血性中风1 342例患者的基线资料和血液样本并随访12个月，该研究结果表明HCY水平是严重的神经系统损害的独立危险因素，HCY高水平的可以预测严重的神经功能障碍和中风复发等。Zhi等[6]研究入院治疗急性缺血性脑卒中3 799例，患者随访48个月结果同样表明，在急性期缺血性卒中总HCY水平升高可预测死亡率，尤其是在与大血管动脉粥样硬化亚型脑卒中患者。谢氏[7]研究以2013年10月～2014年2月昆山市第一人民医院神经内科收治的386例脑卒中患者作为研究对象，与Zhi等研究结果一致。He等[8]利用PubMed和EMBASE数据库进行检索发表于2013年4月前相关研究的荟萃分析，HCY水平升高与不同类型的中风的风险选择其中包括九个研究组成的13 284名参与者，该荟萃分析表明，血浆HCY水平升高与缺血性中风和中风复发风险增加有关，但与出血性卒中无明显关联。

2.2 与脑梗死的临床应用 Fu等[9]根据严格的纳入和排除标准的进行了对13项符合的研究进行荟萃分析，包括1 206例患者和1 202名健康对照者，研究表明，脑梗死患者血清HCY水平明显高于正常对照组，该荟萃分析显示血清HCY水平与脑梗死的发病密切相关，提示血清HCY水平可能是用于脑梗死早期诊断和治疗一个重要的生物标志物，高HCY血症为脑梗死的独立危险因素。瞿氏[10]等研究来自上海市292例脑梗死患者、80名健康体检者，其研究结果与Fu等相一致。Zhang等[11]研究结果表明，HCY是在中国人口发展为急性脑梗死患者的重要因素，同时血浆HCY浓度与复发性脑梗死关系的密切相关。Wu等[12]研究共有78例急性脑梗死患者，结果表明血浆HCY水平与颈动脉斑块形成频率的增加相关，特别与颅内动脉狭窄的程度有关，血浆HCY水平升高与发生急性脑梗死患者增加颈动脉病变有显著的关系。

2.3 与动脉粥样硬化的的临床应用 HCY已被公认为过去五年作为动脉粥样硬化的危险因素。高同型半胱氨酸研究发现动脉硬化斑块发生在高胱氨酸尿症，可由胱硫醚合成酶、蛋氨酸合成酶或亚甲基四氢叶酸还原酶缺陷引起。代谢和营养异常导致的血浆同型半胱氨酸浓度升高也可导致动脉粥样硬化，但在一般人群中没有这些罕见的酶异常[13]。在许多研究数据可以合理地推断出HCY似乎是动脉硬化的连续从亚临床到临床疾病一个独立的危险因素，为了降低HCY水平的策略，已被证明是减少动脉粥样硬化血栓形成事件的发生率[14]。邵氏[15]等研究显示血清HCY水平高低与颈动脉粥样硬化程度呈正相关,血清HCY水平越高,颈动脉粥样硬化斑块、狭窄越严重。但是另外一些临床试验证明，服用叶酸和维生素B6或B12，即使可降低高同型半胱氨酸水平，也可能无法降低动脉粥样硬化和心血管事件的发生[16]。

2.4 与心肌梗死的临床应用 Akyurek等[17]研究表明，在无任何危险因素急性心肌梗死患者中HCY水平明显增高，结果认为HCY水平可能是心肌梗死患者的独立危险及致病因素。周氏等[18]研究50例心肌梗死患者，63例健康对照者的一项病例对照研究结果与Akyurek等的相一致。Noichri等[19]研究结果表明，高同型半胱氨酸血症红细胞过氧化氢酶活性下降，参与相关心肌缺血的再灌注。高同型半胱氨酸血症可增加心肌功能障碍尤其是在活性氧化物引起缺血再灌注的损伤。Alam等[20]研究的主要发现是血清HCY水平与急性心肌梗死患者血清心肌肌钙蛋白I的正相关关系。所以联合检测血清HCY与增加心肌损伤的血清心肌肌钙蛋白I水平是诊断急性心肌梗死患者敏感指标。

2.5 与老年痴呆、帕金森病等认知功能障碍疾病的的临床应用 在最近几年，有越来越多研究学者热衷于探讨HCY与认知障碍之间的因果关系。高HCY水平正日益被视为与年龄有关的各种类型认知功能障碍如老年痴呆、帕金森病等一个危险因素。Moustafa AA等[21]研究发现，HCY可引发氧化应激，诱导细胞凋亡，引起线粒体功能障碍，导致血管损伤。血浆HCY水平升高也可能引起情感障碍和精神分裂症患者认知障碍。Jiang等[22]研究表明，高HCY水平可能与认知功能受损相关，但对非痴呆血管性认知功能障碍（VCIND）患者血浆总HCY水平目前的研究是有限的，与认知功能的机制尚不清楚。另外有研究表明，服用叶酸和维生素能够降低血清HCY水平和对抗一些机制有利于神经变性损伤，如轻度认知障碍和痴呆或帕金森病，因此预防性治疗与叶酸和维生素B6或B12可降低HCY浓度并能预防或延缓认知衰退[16]。

3 同型半胱氨酸与高血压的临床应用

Han等[23]一项以人群为基础的前瞻性的队列研究，501例原发性高血压患者中，平均接受2.5年的叶酸补充，研究表明高血压患者高同型半胱氨酸血症有明显相关的风险，通过补充叶酸可有效降低HCY水平。Sun等[24]研究共调查原发性高血压患者165例，结果显示高同型半胱氨酸血症可能在高血压的发生发展中起重要作用。Wang等[25]前瞻性队列研究，所有的招募参与者是来自中国深圳的60个社区，结果表明同型半胱氨酸可能增加高血压病患者尤其是女性的易感性。

4 同型半胱氨酸与糖尿病的临床应用

Mao S等[26]学者检索了PubMed，EMBASE和Cochrane数据库从1990年1月～2013年10月确定符合预定标准的七项研究进行的一项荟萃分析，结果分析表明，血浆HCY的地位随着糖尿病肾病的风险和严重程度相关，高同型半胱氨酸血症是糖尿病患者出现肾损伤的危险因素，可作为糖尿病肾病病情监测的一项有效指标，应建议经常监测和早期干预。崔氏[27]研究吉林大学第三临床医学院内分泌科2013年5月～2014年1月明确诊断为2型糖尿病患者100例，其结果与Mao S等的相一致。Ebesunun MO等[28]研究70名2型糖尿病病例，结果显示高同型半胱氨酸血症可能是参与胰岛素抵抗的发展，2型糖尿病的血浆总HCY浓度增高可使糖尿病患者并发心血管事件的风险增加，是早发心血管事件的危险因素。Sudabeh等[29]学者的这项研究是在德黑兰大学医学科学研究中心进行,随机抽取52例妊娠期糖尿病女性作为病例组和51例非妊娠期糖尿病女性作为对照组，结果分析表明在妊娠期糖尿病组中血清HCY水平有明显升高的趋势，但HCY水平与妊娠期糖尿病显著相关的研究，仍需要进一步增加研究的样本量。

5 同型半胱氨酸与肿瘤、其他疾病相关的临床应用

此外研究还发现同型半胱氨酸水平异常与宫颈癌、乳腺癌、胃癌等多种恶性癌症的患病风险有一定的相关性。其他疾病如肝脏疾病如酒精性肝炎、肝硬化，深静脉血栓形成、复发性流产、肺动脉高压、早期肾损伤及骨折愈合等均有学者进行相关研究，结果表明HCY的浓度可以作为预测或辅助诊断的指标。

6 展望

综上所述，血清同型半胱氨酸可能与多种疾病的发病相关，通过人为调节和降低HCY的浓度，可以有效地预防或降低多种疾病发生的危险性。但由于疾病病因及机制的复杂性，部分研究受地域、人种和研究设计等的差异影响，存在研究结论尚不一致，甚至相反。今后还需更深入、广泛的研究以更全面地了解HCY确切的致病机制以及对预后的判断价值，为相关疾病的防治提供更多，更有效的新的思路。

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