探讨高龄体外受精患者温和刺激方案中生长激素预处理的疗效*

张潇潇，吕　群

(四川省医学科学院·四川省人民医院生殖中心，成都 610072)

2015年美国妇产科医师协会制定的“卵巢储备功能测试”临床实践指南中指出，年龄>35 岁且6个月内未孕的女性是卵巢储备功能减退的高危人群[1]。这类患者往往面临生育困难，需要借助辅助生殖技术助孕。传统的促排卵方案对这类患者并不适用，近年来，温和刺激方案、微刺激方案、拮抗剂方案等应运而生。2015年国内生殖专家发表了《卵巢低反应专家共识》[2]，文中指出，生长激素(GH)在卵巢甾体激素合成和卵泡发育中起重要作用，在体外受精(IVF)中可协同促性腺激素(Gn)，能促进卵巢低反应患者的卵泡募集。本文通过研究卵巢储备功能减退的高龄IVF患者温和刺激方案中生长激素预处理的临床疗效，按照前瞻性、随机、单盲、对照、单中心临床研究方法设计探讨生长激素对助孕结局的影响，现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料选取2015年6月至2017年1月于四川省人民医院生殖中心首次接受辅助生殖助孕，拟行温和刺激方案的80例高龄女性为研究对象，随机分为试验组和对照组，试验组在促排卵开始的前1个月经周期的黄体期(即排卵后6～7 d)开始皮下注射GH 4.5 U，1次/日，对照组整个过程不注射GH。经院伦理委员会审核批准，所有患者及家属均自愿加入本研究并签署知情同意书。

1.2纳入与排除标准

1.2.1纳入标准[3](1)年龄>35岁。(2)满足以下4项中的任意2项:①基础促卵泡生成素(FSH)≥10 U/L;②双侧窦卵泡数≤5个;③抗苗勒氏管激素(AMH)≤1.5 ng/mL;④FSH/促黄体生成素(LH)>3。(3)患者夫妇双方在IVF术前检查未见明显异常。

1.2.2排除标准(1)年龄≤35岁；(2)多囊卵巢综合征；(3)合并肿瘤；(4)合并内分泌疾病或自身免疫性疾病：如糖尿病、胰岛素抵抗、甲状腺功能减低、甲状腺功能亢进；(5)正在服用糖皮质激素者；(6)子宫明显异常，宫腔粘连者。

1.3方法纳入研究的患者全部使用温和刺激方案:月经来潮第2～3天查性激素及阴道B超,若无异常，于当日开始服用来曲唑片(芙瑞，江西恒瑞)5 mg，每日1次，注射用重组人促卵泡激素(乐宝得，丽珠制药)150～225 U，助孕期间需根据阴道B超及血激素了解卵泡发育情况，必要时需每日皮下注射Gn释放激素(加尼瑞克，默沙东)0.25 mg，如卵泡无生长,则取消治疗周期。当双侧卵巢有1～2个直径≥18 mm的成熟卵泡时,皮下注射1次重组人绒Gn(艾泽，默克雪兰诺)250 μg,36～38 h后经阴道超声引导下卵巢穿刺获取卵母细胞。胚胎培养第3天若无取消移植的指针，则改用新鲜胚胎移植；若有多余胚胎可行囊胚培养或者胚胎冷冻保存。移植术后常规予以黄体支持，移植后28～30 d再次进行腹部B超检查，了解宫内有无孕囊胎心，因临床妊娠为宫内胚胎有胎心或发现为宫外孕。

1.4评价指标研究两组患者年龄、基础激素水平、不孕年限等一般情况，统计注射Gn天数、剂量、取卵数、内膜厚度等,并计算各组的卵子优质胚胎率、临床妊娠率等。

2　结　　果

2.1两组患者一般资料比较两组患者的年龄、不孕年限、卵巢基础激素、体质量指数及AMH水平等比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2两组患者实验室指标及助孕情况比较试验组取卵周期取消率、移植周期取消率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。试验组优质胚胎率、临床妊娠率较对照组高，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表1　　两组患者一般资料比较

表2　　两组实验室指标及临床助孕情况比较

注：与对照组比较，△P<0.05

3　讨　　论

高龄卵巢储备功能减退的患者在IVF助孕中常出现卵巢反应不佳，周期取消率高，获卵数少，胚胎质量差，妊娠率低[3]。目前临床上对这类患者的处理除了选择合适的促排卵方案外，也开始重视使用某些帮助卵泡发育药物的预处理。常用的预治疗药物主要有GH类药物、雄激素、芳香化酶抑制剂等[2]。

GH是由位于垂体前叶分泌的一类单链多肽，在体内成脉冲式分泌，近年来，有研究在窦卵泡阶段在卵母细胞表面发现了GH受体[4]，且有大量研究发现，它在卵巢组织中有广泛的分泌表达，为GH参与卵泡发育提供了基础[5-6]。但既往对卵巢低反应患者的研究中，GH通常作为Gn，主要在进行促排卵阶段与Gn同步添加[7]。

2015年WEALL等[8]报道使用GH预处理与未作GH预处理的胚胎进行对照研究，通过自身前后对照发现，GH预处理能够直接改善胚胎的整倍体率，获得更多的优质胚胎，并且能改善妊娠结局。这一报道让GH的研究从与Gn合并短程使用向影响小窦卵泡发育的预处理过渡[9]。

本研究发现，试验组临床妊娠率、优质胚胎率均高于对照组，取卵周期取消率、移植周期取消率较对照组低，差异均有统计学意义(P<0.05)。考虑GH预处理让GH在人体内作用时间更长，使其与体内的GH受体结合更充分，更能提高体内GH水平。GH作用时间的延长及体内GH水平的增高，更能增加高龄女性体内促黄体生成素受体水平，增加卵巢芳香化酶活性，更提高了外源性Gn的作用效果，改善卵巢储备及胚胎质量，提高临床妊娠率[10]。同时本研究发现，GH预处理还能减少周期取消率，也为患者节省了时间，减轻了经济压力。本研究中试验组的注射Gn天数与Gn总量虽数值较对照组减少，但差异无统计学意义(P>0.05)，考虑可能是由于本研究样本量较小，后期可进一步扩大样本例数进行研究。

综上所述，GH预处理有助于提高临床妊娠率及优质胚胎率，改善高龄卵巢储备功能降低的IVF患者其妊娠结局,为进一步研究提供了一定的依据。但对于GH预处理的最佳时机和剂量还需要多中心、大样本的前瞻性临床研究加以证实。

[1]Committee on Gynecologic Practice.Committee opinion no.618:Ovarian reserve testing[J].Obstet Gynecol,2015,125(1):268-273.

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[5]蔡贺，张天真，孔令晶，等．生长激素对卵巢低反应患者卵泡液生长激素、胰岛素样生长因子-I及胰岛素样生长因子结合蛋白-3水平的影响 [J]．中国妇产科临床杂志，2016，17(4)：328-332．

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[8]WEALL B M,AL-SAMERRIA S,CONCEICAO J,et al.A direct action for GH in improvement of oocyte quality in poor-responder patients[J].Reproduction,2015,149(2):147-154.

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[10]李肖肖，王珊，于彩虹，等．生长激素对IVF-ET结局影响的研究进展[J].中国计划生育学杂志，2017,25(2)：141-144.