慢性肾病患者血清Hcy，Cys C水平与认知功能障碍的相关性分析

孔花娟，韩晓敏　(.汉中市中心医院检验科，陕西汉中　73000；

2.汉中市人民医院检验科，陕西汉中　723000)

慢性肾病(chronic kidney disease，CKD)是各种原因引起的慢性肾脏结构与功能障碍，具有发病率高、伴发的心血管病患病率高、病死率高等特点，其不仅能引起肾脏功能障碍，出现血尿、蛋白尿、水肿等表现，还能影响全身多个系统。认知功能障碍是CKD的常见并发症之一，其能影响患者对CKD的治疗依从性，从而干扰了疾病的进程，不利于其预后，故临床上需要一个无创、简便易测的临床指标来辅助医生判断患者的认知功能状况，帮助临床早期预防、干预。血同型半胱氨酸(homocystein，Hcy)水平升高已被证实与心脑血管病密切相关，但其与认知功能障碍的关系仍有争论；胱抑素C(cystatin C，Cys C)是一种反映肾小球滤过率(GFR)变化的内源性标志物，近年来越来越受到临床重视，但其与认知功能的关系尚无定论，且国内关于CKD患者的认知功能与这两个指标的相关性研究较少。本研究前瞻性地纳入78例CKD患者为研究对象，采用蒙特利尔认知评估(montreal cognitive assessment，MoCA)量表来评价其认知水平，初步探讨CKD患者血清Hcy，Cys C水平与认知功能的相关性，为临床提供参考依据，报道如下。

1　材料和方法

1.1研究对象选取2016年1月～2017年5月期间于本院收治的78例CKD患者为研究对象，其中男性44例，女性34例，年龄31～77岁，平均年龄51.1±16.0岁。纳入标准：①符合美国肾脏病生存质量指导(kidney disease outcome quality initiative，K/DOQI)中CKD的诊断标准：估计肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)<60ml/min且病程>3个月[1]；②既往未接受过血液透析、腹膜透析、肾移植等治疗；③文化程度至少在小学以上，意识清楚，视听功能正常，能配合完成调查；④临床资料完整可靠。排除标准：①并发脑卒中、脑外伤、脑肿瘤、癫痫、精神分裂症等其他中枢神经系统疾病或精神疾病；②并发严重的心、肺等其他脏器功能不全；③曾服用过抗胆碱酯酶药物、镇静催眠药、叶酸、维生素B、干扰素等影响抑郁的药物。所有患者均自愿参加本研究，已签署知情同意书，本研究已获得本院医学伦理委员会的批准。

1.2试剂与仪器Vacutainer血清采集管购自美国BD公司，检测仪器均为日立H7600型全自动生化分析仪，Hcy的检测试剂盒购自浙江康特生物科技有限公司，Cys C的检测试剂盒购自四川迈克生物科技股份有限公司，血肌酐(serum creatinine，SCr)与血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)的检测试剂盒均购自北京中生北控生物科技股份有限公司。

1.3方法

1.3.1实验室检测：采集所有患者的清晨空腹血5 ml，充分混匀，0.5 h后以3 000 r/min的转速离心15 min，得到血清。分别采用循环酶法、胶乳免疫比浊法、苦味酸法、尿素酶法检测血清Hcy，Cys C，SCr和BUN水平，在日立H7600型全自动生化分析仪进行测定，所有操作都严格按照操作说明书进行。血清Hcy，Cys C，SCr和BUN的参考值上限分别为15 μmol/L，1.09 mg/L，97 μmol/L(男)/71 μmol/L(女)和7.5 mmol/L。并根据患者的临床资料与SCr的检测结果计算患者的eGFR，采用适合中国人的改良MDR公式[2]，即eGFR(ml/min/1.73 m2)=175×SCr(μmol/L)-1.234×年龄(岁)-0.179×0.79(女)。根据eGFR将患者进行CKD分期，分为：3期27例(30～59 ml/min/1.73m2)，4期28例(15～29 ml/min/1.73 m2)，5期23例(<15ml/min/1.73 m2)。

1.3.2认知功能评估：所有患者在入院后进行实验室检测当天进行认知功能评估，采用MoCA的中文版来评价所有研究对象的认知水平，该量表包括7个项目，总分0～30分，若受试者的受教育时间≤12年，则在总分上再加1分进行校正，校正的总分越低，提示认知功能损害越重，总分<26分视为认知功能障碍[3]。据此将患者分为认知功能障碍组与正常组。

2　结果

2.1不同CKD分期患者的实验室检测与认知功能比较见表1。实验室检测方面，3期组的血清Hcy，Cys C，SCr和BUN水平显著低于另外两组，4期组的这些指标均显著低于5期组，差异均有统计学意义(P<0.05)。全部患者共有26例发生认知功能障碍，发生率为33.3%，3期组的MoCA评分显著高于5期组，认知功能障碍发生率显著低于5期组，差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.2认知功能障碍组与正常组的实验室检测结果见表2。认知功能障碍组的血清Hcy，Cys C，SCr和BUN水平均显著高于正常组，差异均有统计学意义(均P<0.05)。

表1

不同CKD分期患者的实验室检测与认知功能比较

表2

认知功能障碍组与正常组的实验室检测结果比较

2.3MoCA评分与各血清指标的相关性分析Pearson分析结果表明患者的MoCA评分与血清Hcy，Cys C和SCr水平均呈显著负相关(r=-0.370，-0.392，-0.253，P=0.001，0.001，0.025)，与BUN无明显相关性(r=-0.211，P=0.064)。

2.4各指标对认知功能障碍的预测价值见表3。预测认知功能障碍时，血清Hcy，Cys C，SCr和BUN水平的AUC分别为0.818，0.853，0.751和0.709，与AUC=0.5相比，差异有统计学意义(P<0.05)。

表3

各指标对认知功能障碍的预测价值

3讨论本研究采用MoCA量表来评估患者的认知水平，该量表是在简易精神智能评定量表的基础上修改而成，覆盖范围更广，测试时间较短，能快速筛查出认知功能障碍者，已成为当前国内外认知功能相关临床研究的常用量表之一，应用范围越来越广。评估结果表明CKD患者认知功能障碍的总发生率为33.3%，与国外研究[4]结果相近，且随着CKD分期的进展，患者的认知水平呈逐渐降低的趋势，提示肾功能与认知水平有关。实验室检测结果提示认知功能障碍组的血清Hcy，Cys C，SCr和BUN水平均显著高于正常组(P<0.05)，进一步分析表明血清Hcy与Cys C对认知功能的预测价值高于传统的SCr与BUN，与认知水平的相关性更高，具有较高的临床意义。

Hcy是一种含硫的氨基酸，主要通过再甲基化与转硫基两种途径进行代谢，本研究发现随着CKD分期的进展，患者的血Hcy水平逐渐升高，主要是由于与Hcy代谢的有关酶类(如甲基转移酶、胱硫醚β合成酶)均存在于肾组织中，当肾功能不全时，这些代谢酶容易发生含量不足或活性降低，从而引起Hcy代谢障碍，导致高Hcy血症。Hcy与认知功能的关系虽然尚未完全确定，但越来越多的研究表明其与认知水平有关，在慢性精神分裂症患者[5]、酒精依赖患者[6]、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征[7]等多个疾病中得到证实，其机制可能是：①高Hcy血症可促进氧化应激，引起血管内皮细胞的损伤，且能激活N-甲基-D-天门冬氨酸受体，诱发海马神经元的凋亡或死亡，引起神经毒性，而海马是参与认知功能的关键结构，故容易引起记忆、学习等功能的损害；②Hcy能引起血管内皮细胞的增殖，降低其弹性，血流量减少，并促进动脉粥样硬化的形成，引起中枢神经系统缺血，导致认知水平降低[8]。Cys C是一种小分子量的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，几乎可被肾小球完全滤过，之后被肾小管重吸收而不被肾小管分泌排泄，且其血清水平不受性别、炎症、肌肉量等因素的影响，是反映GFR的稳定指标，常用于肾功能损害的早期诊断[9]。对于Cys C与认知功能的关系目前尚未完全确定，以往认为血清Cys C能与淀粉样前体蛋白(APP)结合，抑制组织蛋白酶的活性，从而抑制淀粉样蛋白在脑组织的生成与聚集，对认知功能障碍起到保护作用，增加脑部Cys C活性能延缓阿尔兹海默病(alzheimer disease，AD)的进展[10]。但也有研究[11]发现AD患者的Cys C水平明显升高，与β淀粉样蛋白存在空间共存关系。国内刘涛等[12]研究表明血清Cys C水平越高，中老年人群的认知功能减退的发生风险越高，且这种联系独立于肾功能水平的影响之外。Yaffe等[13]认为Cys C可能独立于eGFR预测老年CKD患者的认知功能。本研究同样表明血清Cys C水平与CKD患者的认知功能密切相关，其值越高，认知障碍发生率越高，与张亮等[14]的研究结果类似，可能是由于Cys C与血管损伤、动脉粥样硬化有关。本研究为单中心研究，纳入的研究例数较少，由于CKD涉及了全身多个系统，更确信的结果有待大样本的多中心研究所证实。

综上所述，CKD患者的血清Hcy，Cys水平与认知功能呈显著负相关，其预测价值高于SCr与BUN等传统肾功能指标。

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