伊马替尼治疗慢性髓性白血病后6个月的分子学反应的预后意义

袁红建，孙善芳，钱小丽，邓银芬，周丽华

（泰州市第二人民医院血液科，江苏225500）

慢性髓性白血病（CML）是临床常见的恶性血液病，检测到Ph染色体和BCR-ABL融合基因是诊断CML的重要依据。酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）靶向抑制 BCR-ABL 蛋白的酪氨酸激酶活性，从而抑制细胞增殖并诱导其凋亡。中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南（2016年版）[1]提出CML患者接受TKI治疗过程中疾病评价包括血液学、细胞遗传学以及分子生物学检测。伊马替尼是第一代TKI制剂，在CML的治疗上已显示良好的效果，但仍有部分患者疗效不好，需要转换为二代TKI制剂。本文回顾性分析我院2012年1月—2015年12月38例初诊慢性期CML患者使用伊马替尼治疗的情况，探讨治疗6个月时BCR-ABL转录本水平与CCyR及MMR的关系，现报告如下。

1　资料与方法

1.1一般资料初诊慢性期CML患者38例，其中男性21例，女性17例，年龄35～73岁，平均47岁，诊断符合中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南（2016年版）[1]的标准。

1.2方法所有患者在治疗前进行全面检查，包括外周血细胞分类，骨髓细胞形态，常规骨髓染色体，RQ-PCR检测BCR-ABL融合基因并进行国际标准化校正。疾病的危险度根据年龄、脾脏大小、血小板计数及原始细胞数，计算Sokal评分[2]。患者均予以伊马替尼400mg/d起始量口服，每周检测1次血常规，血液学缓解后每2周检查1次，治疗开始后第3、6、9、12、18、24 个月检测骨髓染色体及 BCR-ABL融合基因。

1.3统计学处理采用SPSS 17.0统计学软件进行数据处理分析，伊马替尼治疗后6个月的早期分子学反应与Sokal积分的相关性分析采用卡方检验，采用Kaplan-Meier法、log rank检验比较6个月时BCR-ABL＜1%组与BCR-ABL≥1%组累计CCyR、MMR。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结　果

2.1治疗6个月时分子学反应与Sokal积分的相关性根据Sokal积分分析，38例初诊慢性期CML患者中 9例（23.68%）系高危，19例（50.00%）中危，10例（26.32%）低危。根据伊马替尼治疗6个月时BCR-ABL水平，患者分为达标组（BCR-ABL＜1%）22例和未达标组（BCR-ABL≥1%）16例，结果显示两组间Sokal积分危险度分级差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 1。

表1　治疗6个月时BCR-ABL与Sokal风险分级的关系　例（%）

2.2治疗 6个月时 BCR-ABL水平与 CCyR）及MMR）的相关性检测CML患者在伊马替尼治疗后不同时间点的骨髓染色体，在 3、6、12、18、24 月时BCR-ABL 达标组累计分别有 4、13、20、21、21 例患者获得 CCyR，未达标组累计分别有 0、1、5、8、9 例患者获得CCyR，与未达标组比较，达标组在不同的时间点有更多患者达到CCyR，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见图1A。RQ-PCR检测CML患者在伊马替尼治疗后各时间点的BCR-ABL表达，在3、6、12、18、24 月时达标组累计分别有 0、4、15、18、19 例患者获得 MMR，未达标组分别有 0、0、1、3、5 例患者获得了MMR，达标组较未达标组在后续不同时间点有更多患者达到MMR，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见图 1B。

图1　达标组及未达标组CML累积CCyR、MMR率比较

3　讨　论

慢性髓性白血病是造血干细胞恶性克隆性疾病，其治疗着重于慢性期早期，避免疾病转化，力争细胞遗传学和分子生物学缓解，一旦进入加速期或急变期则预后不良。伊马替尼作为慢性髓性白血病慢性期的一线用药，已取得非常好的效果。

Sokal积分系统是评价CML患者危险度的重要工具，为了验证其在CML伊马替尼治疗后的预后价值，本文分析了38例CML-CP患者的Sokal积分，发现其与治疗后6个月的分子学反应无明显相关性。Iriyama等[3]发现Sokal评分可以预测3、6个月的TKI疗效，但不能预测12个月的疗效。因此推测在TKI时代，Sokal评分对远期预后可能不具有良好的价值。

目前多数学者关注3个月时的BCR-ABL水平，认为TKI治疗后3个月时BCR-ABL＜10%的CML患者有着更好的预后[4-5]。Kim等[6]研究提出在TKI治疗后3个月BCR-ABL＞10%的患者继续评估6个月的分子学反应，只要6个月BCR-ABL＜1%的患者进展风险仍然较低，提示6个月的BCR-ABL水平有预后价值。本文为了研究6个月的BCR-ABL转录本水平是否有预后价值，分析了6个月BCRABL与CCyR及MMR之间的关系，显示6个月时BCR-ABL＜1%组较BCR-ABL≥1%组在后续的时间点有着更高的CCyR和MMR率，提示CML患者在6个月有低BCR-ABL水平的患者较有高BCR-ABL水平的患者有着更好的预后。据此本文推测慢性髓性白血病慢性期患者伊马替尼治疗6个月后BCRABL水平能够预示后续的治疗反应，可以作为早期干预的依据。

[参考文献]

[1]中华医学会血液学分会.中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南（2016 年版）［J］.中华血液学杂志，2016，37（8）：633-639.

[2]Sokal JE，Cox EB，Baccarani M，et al.Prognostic discrimination in “good-risk”chronic granulocytic leukemia［J］.Blood，1984，63（4）：789-799.

[3]Iriyama N，Hatta Y，Kobayashi S，et al.The European Treatment and Outcome Study score is associated with clinical outcomesandtreatmentresponsefollowingEuropean LeukemiaNet2013recommendationsinchronic-phase chronic myeloid leukemia［J］.Int J Hematol，2014，100（4）：379-385.

[4]Kagita S，Jiwtani S，Uppalapati S，et al.Early molecular response in chronic myeloid leukemia patients predicts future response status［J］.Tumour Biol，2014，35（5）：4443-4446.

[5]刘景华，周凡，刘洋，等.伊马替尼治疗慢性期慢性髓细胞白血病早期分子反应39例临床分析［J］.临床军医杂志，2015，43（12）：1215-1217.

[6]Kim DD，Hamad N，Lee HG，et al.BCR/ABL level at 6 months identifies good risk CML subgroup after failing early molecular response at 3 months following imatinib therapy for CML in chronic phase［J］.Am J Hematol，2014，89（6）：626-632.