缺血性脑卒中相关基因研究进展

陈 绚

（广西壮族自治区梧州市红十字会医院，广西梧州 543002）

1 脂代谢相关基因多态性

脂代谢障碍易导致动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS），AS 是脑梗死的主要病理基础，因此脂代谢相关基因多态性一直是脑梗死病因研究的重点。

1.1 载脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）

基因可通过引起血脂代谢紊乱从而增加AIS的发病危险。位于Apo E基因112和158位点的变异造成了3种多态性：ε2、ε3、ε4。有研究表明，总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇表达水平在ε4基因型的IS患者中最高，在ε2基因型的IS患者中最低[1，2]此外，ε2ε4基因型和ε4等位基因[3]被认为是脑出血的危险因素，ε2和ε4等位基因还可能与脑出血急性期炎症反应有关[4]。

1.2 其他脂类代谢基因

如对氧磷酶1基因、载脂蛋白A基因、脂蛋白脂酶基因等也是研究的热点。脂蛋白脂酶（LPL）基因多态性 转录后的 LPL 是一种糖蛋白，可水解血液中乳糜微粒（CM）和 VLDL 颗粒内的甘油三酯（TG），生成甘油和游离脂肪酸。目前已发现有 110余种 LPL 基因突变。其中 Hind Ⅲ、Pvu Ⅱ及 Ser447Ter 的基因多态性是研究热点。Hind Ⅲ基因多态性是 LPL 第8内含子碱基 T → G 替换引起，PvuⅡ基因多态性是 LPL第6内含子碱基 C → T 替换引起。Hind Ⅲ基因多态性的 H ＋等位基因和Pvu Ⅱ基因多态性的 P ＋等位基因与较高的 TG 和较低 HDL 浓度有关[4]。Ser447Ter 基因多态性是 LPL 第9外显子的 1595碱基发生 C → G 替换，启动子 Ser（TCA）447 提前变为终止子Ter（TGA）[5]447 引起（突变前记作S，突变后记为X）。X等位基因与较低的 TG 和较高 HDL 浓度有关。Luk AO等[6]研究伴二型糖尿病的缺血性脑梗死患者表明，Ser（TCA）447X 是中国人群患 IS 的危险因素。

2 炎症反应相关因子基因多态性

2.1 白细胞介素

目前至少发现了38个白细胞介素，分别命名为 IL-1-IL38。白细胞介素基因 IL-1、IL-10、IL-6 基因多态性是主要的候选基因。白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）是一种具有多种炎性作用的细胞因子，在动脉粥样硬化、脑血管疾病的形成和进展中发挥着重要的作用。目前，有关IL-6基因多态性研究较多的是启动子区域G174C和G772C等位点的多态性[7]。

2.2 淋巴毒素（lymphotoxin-alpha，LTA）

作为肿瘤坏死因子（TNF）家族中一员，主要由淋巴细胞产生，定位于细胞内染色体6p21，是一种重要的前炎性细胞素，被认为在动脉粥样硬化的炎症过程中起关键作用。LTA主要是通过诱导动脉粥样硬化斑块中黏附因子和细胞因子（血管内皮细胞、平滑肌细胞和白细胞）的聚集发挥作用，而且实验证实LTA 在脑血管疾病患者血管内表达增加。遗传学研究已经表明在LTA 内含子-1 的252 个位（252A/G）多态性增加了LTA 基因的转录活性，在LTA基因外显子-3 的804C /A 位置的多态性可导致因素第26位密码子的苏氨酸（T）转变为天冬酰胺（N），从而促进脑缺血后的炎性反应[8]。因此推测LTA 基因多态性与缺血性脑卒中的发生有关。

Meta 分析发现LTA 252A/G 的基因多态性与白种人群的缺血性脑卒中有关，而与亚洲人群的缺血性脑卒中无关，而LTA 804C /A 的基因多态性与白种人群和亚洲人群的缺血性脑卒中均无关[8]。

2.3 C-反应蛋白基因C-反应蛋白（CRP）

主要由肝脏合成，通过与细胞表面卵磷脂结合激活补体而介导炎症反应，是人体重要的炎症反应指标，糖尿病、高血压和心血管疾病患者血浆C-反应蛋白水平升高，提示C-反应蛋白表达变化可能与血管系统慢性炎症反应有关。有研究显示，CRP基因A717G多态性的GG基因型携带者发生缺血性卒中后其血浆C-反应蛋白表达水平较其他基因型明显升高[10]，AA 基因型携带者神经功能恢复较快[10]、2型糖尿病患病率较低。目前的研究倾向CRP 基因多态性不直接影响脑卒中的发病，但可作为预测脑卒中患病风险的指标。也有研究显示，CRP基因1059GC基因型参与缺血性卒中，尤其是小动脉卒中的发生，且与吸烟、饮酒等高危因素存在交互作用[11]。

2.4 凝血/纤溶系统基因

近年来，国内外大量的研究表明血浆纤维蛋白原（Fg）是血栓性疾病发生、发展的重要独立危险因素，Fg基因多态性可导致个体血浆Fg水平的差异，并可能与缺血性疾病的发生有关。人群Fg基因多态性频率的分布存在种族、地区差异，一个集合了Pubmed、Embase以及4个中国数据库的总共45篇文献meta分析[12]结果显示，Fgβ-455G/A基因型频率（AA+GA，GG）与IS风险关联具有统计学意义（OR=1.52，95% CI=1.28 ～ 1.80）。

3 结果

综上所述，目前越来越多的急性缺血性脑卒中易感基因被发现，这些发现有可能帮助我们预测急性缺血性脑卒中的发病风险及进行早期干预，然而许多研究结果存在矛盾，究其原因可能是单个易感基因仅起微效作用，多个基因相互作用共同影响疾病的发生。但这些基因在脑卒中发生与发展和预后中的作用机制尚不十分清楚，多种基因多态性之间的相互作用也有待进一步研究。总之，研究急性缺血性脑卒中的易感基因，进一步深入研究基因的多态性与急性缺血性脑卒中的关系，便于流行病学工作者在进行大样本人群筛查时及时发现脑卒中的高危人群，同时也为神经病学临床工作者防治脑卒中，特别是缺血性脑血管病提供了新的思路和方法，利于对脑卒中的危险因素进行干预及随访。

[1] TASDEMIRN，TAMAM Y，TOPRAK R，et al. Asso-ciation of apolipoproteinEgenotype and cerebrovascu-lar disease risk factors in a Turkish population [J].Int J Neurosci，2008，118（8）：1109-1129.

[2] 黄海丽，周可青，汪青松，等.脑出血患者载脂蛋白E基因型分布及相关研究[J].中华老年心脑血管病杂志，2013，5（5）：492-495.

[3] Duman BS，Türkoğlu C，Akpinar B，et al. Lipoprotein Lipase gene polymorphism and lipid profile in coronary artery disease[J].Arch Pathol Lab Med，2004，128（8）：869-874.

[4] Sawano M，Watanabe Y，Ohmura H，et al. Potentially protective effects of the Ser447- Ter mutation of the lipoprotein lipase gene against the development of coronary artery disease in Japanese subjects via a beneficial lipid profile[J].Jpn circul J，2001，65（4）：310-314.

[5] Luk AO，Wang Y，Ma RCW，et al. Predictive role of polymorphisms in interleukin-5 receptor alpha-subunit，lipoprotein lipase，integrin A2 and nitric oxide synthase genes on ischemic stroke in type 2 diabetes-an 8-year prospective cohort analysis of 1327 Chinese patients[J].Atherosclerosis，2011，215（1）：130-135.

[6] KUMAR P，YADAV AK，KUMAR A，et al. Associa-tion between Interleukin-6（g174Cand G572C）pro-moter gene polymorphisms and risk of ischaemic stroke；a metaanalysis [J].Ann Neurosci，2015，22（2）：61-69.

[7] Kumar P，Misra S，Kumar A，et al. Association between lymphotoxin Alpha（-252G/A and-804C /A）gene polymorphisms and risk of ischemic stroke：a Metaanalysis[J].Acta Neurol Taiwan，2016，25（1）：10-17.

[8] Kotlęga D，Nowacki P，Białecka M，Kurzawski M，Drozdzik M，Ciecwiez S. Association between CRP gene polymorphism 717A/G，C- reactive protein and neurological deficit in ischemicstroke. J Clin Neurosci，2014，45（21）：574-577.

[9] 李继来，陈忠云，李晓峰，李婧，杜继臣，杨旭. C反应蛋白基因多态性及环境因素交互作用与中国人群缺血性脑卒中的关联研究[J]. 中国全科医学，2013，16（27）：3170-3175.

[10] Gu L，Liu Y，Yan Y，et al. Influence of the β-fibrinogen-455G/A polymorphism on development of ischemic stroke and coronary heart disease[J].Thrombosis Res，2014，133 （6） ：993-1005.

[11] Martiskainen M，Oksala N，PohjasvaaraT，et al. Betafibrinogen gene promoter A-455 allele associated with poor longtermsurvival among 55-71 years old Caucasian women in Finnish stroke cohort[J].BMC Neurology，2014，22（14）：137.

[12] Golenie A，Chranowska-Wasko J，JagiellaJ，et al. The β-fibrinogen-455G/A gene polymorphism and the risk of ischaemic stroke in Polishpopulation[J].Neurologia I Neurochirurgia Polska，2013，47（2）：152-156.