伴血小板增多胃癌患者临床病理特征及预后因素分析

王瑛 段和力

胃癌（gastric cancer，GC）是我国最常见的消化系统恶性肿瘤，在世界范围肿瘤患者死亡率中位居第二位，而在我国位居首位［1］。目前认为其发病机制与遗传易感性、高龄、环境污染及不良饮食习惯等密切相关［2］。我国胃癌发病率呈增高趋势，治疗模式已从单一的手术治疗进入了围手术期多学科协作（multi-disciplinary team，MDT）的新治疗模式［3］。研究发现，包括胃癌在内的多种恶性肿瘤中，均存在一定比例的血小板（platelet，PLT）水平升高患者，一般认为PLT≥400×109/L为肿瘤患者PLT升高的临界值［4-5］。血小板源性生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）及其受体与肿瘤的发生、新生血管生成以及细胞凋亡机制等密切相关，胃癌患者的临床病理分期越晚，血小板增多的可能性越大，且预后较差［6］。本研究分析伴PLT增多胃癌患者病理学特征及影响预后的因素，以期为该病的临床诊疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2013年1月至2015年1月在我院接受手术治疗的胃癌患者的临床资料。所有患者均经临床及病理学检查明确诊断为原发性胃癌。排除标准：⑴术前接受新辅助化疗；⑵合并其他组织起源的恶性肿瘤；⑶合并严重肝肾功能障碍、造血系统疾病、自身免疫性疾病、脾功能亢进等；⑷术后不能耐受化疗；⑸临床TNM分期IV期；⑹临床资料缺失。共100例患者符合标准纳入研究，根据患者术前PLT水平分为观察组（PLT≥400×109/L）51例和对照组（PLT＜400×109/L）49例。本方案获医院伦理委员会批准，患者知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

两组患者均接受我院同一组手术医师所施行的胃癌根治术。术后化疗患者化疗方案：奥沙利铂（0.1g/支，江苏恒瑞）130 mg/m2，静脉滴注，d1；替吉奥胶囊（20 mg/粒，山东新时代药业）80 mg/m2，口服，2次/d，d1～14；休息1周，每3周为1个周期，共6个周期，持续6个月。

1.3 观察指标

收集两组患者一般状况，包括性别、年龄、体重指数（BMI）、数字疼痛分级法（NRS）评分、吸烟史、饮酒史、肿瘤大小、淋巴结转移、肿瘤分化程度、血管癌栓及临床TNM分期等。按标准测量肿瘤最大直径［7］。观察患者术后2年生存和死亡情况，根据测量的肿瘤最大直径行ROC曲线分析，得出临床最优截点为4.95 cm（AUC=0.745），见图1。故本研究采用5 cm为临床近似值，分为肿瘤大小≤5 cm组和＞5 cm组。

图1 选择最佳胃癌肿瘤大小截点的ROC曲线

两组患者术前均采集静脉血5 mL，检测其凝血功能，包括D-二聚体（d-dimer，D-D）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）及凝血酶原时间（prothrombin time，PT）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 23.0软件对数据进行统计学处理。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验。计数资料比较采用χ2检验。术后累积生存率采用Kaplan-Meier法计算，组间比较行Log-rank检验。多因素Cox回归分析影响患者预后的因素，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床病理特征比较

观察组肿瘤大小＞5 cm、临床TNM分期Ⅲ期的患者比例均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），两组患者在组织类型、肿瘤分化程度、是否合并血管癌栓、有无淋巴结转移等方面比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 两组患者凝血功能指标比较

观察组患者PT显著低于对照组（P＜0.01），而D-D及FIB水平显著高于对照组（P＜0.01）。见表2。

表1 两组患者临床病理特征比较

表2 两组患者凝血功能指标比较（±s）

表2 两组患者凝血功能指标比较（±s）

项目观察组（n=51）对照组（n=49）t P PT（s）7.20±2.10 11.50±1.60 11.48＜0.01 D-D（μg/mL）1.56±0.25 0.66±0.15 21.72＜0.01 FIB（ng/L）6.75±0.81 4.15±0.36 20.60＜0.01

2.3 两组患者术后2年生存率比较

随访截至2017年5月1日，失访6例，失访率为5.66%。观察组术后2年生存率显著低于对照组（64.71%vs 83.67%，χ2=4.439，P=0.035），两组生存曲线比较，差异有统计学意义（χ2=197.994，P＜0.001）。见图2。

图2 两组患者术后生存曲线比较

2.4 影响胃癌患者生存的单因素分析

单因素分析结果显示，肿瘤大小、临床TMN分期、伴PLT增多、年龄、术后辅助化疗可能与患者预后相关（P＜0.05）。见表3。

表3 影响胃癌患者生存的单因素分析（%）

（续表）

2.5 多因素Cox回归分析

多因素分析结果显示，临床TNM分期、伴PLT增多是影响胃癌患者预后的独立危险因素（P＜0.05），而术后化疗是其保护因素（HR=0.822，95%CI：0.754～0.896，P＜0.001）。见表4。

表4 影响胃癌患者生存的多因素Cox回归分析

3 讨论

因种族差异、生活饮食习惯不同，我国胃癌发病率高于欧美发达国家，早期无特异性临床表现，部分患者就诊时错过最佳手术时机。近年来胃镜诊疗技术不断普及，早期胃癌诊断率明显提高，可手术患者增多［8-9］。但胃癌术后5年生存率仍仅为60%左右［10］。恶性肿瘤患者进展期及晚期易伴血小板增多，部分胃癌患者亦如此，这一现象被国内外学者认可［11-12］，但具体机制并不清楚。有研究认为胃癌伴血小板增多可能与胃部血供丰富，局部血管内易形成血栓有关。此外，肿瘤引发的免疫反应可间接引起炎症、血小板激活等［5，13］。

本研究结果显示，观察组患者术前PT显著低于对照组，而D-D及FIB水平则显著高于对照组，提示观察组患者可能存在凝血功能亢进，与既往报道结果吻合［14-15］。进一步分析对比两组患者病理学特征发现，观察组肿瘤大小＞5 cm及临床TNM分期高的患者比例均高于对照组，术后2年累积生存率显著低于对照组，提示伴PLT增多的胃癌患者肿瘤进展可能更快，预后不良。为进一步明确伴PLT增多是否是胃癌患者预后的独立影响因素，对两组患者进行了单因素及多因素分析，结果显示临床TNM分期、伴血小板增多是影响胃癌患者预后的独立危险因素。Kolev等［16］研究亦发现PLT增多是影响胃癌患者预后的独立危险因素，伴PLT增多的患者肿瘤体积较大，浆膜浸润、淋巴结转移发生率较高，与本研究结果一致。原因可能与伴PLT增多的胃癌患者血液常处于高凝状态，而血栓形成与肿瘤患者形成癌栓、转移，甚至复发有关。但本研究未发现肿瘤大小为影响胃癌预后的独立因素，与其他研究［17］结果不同。可能与本研究样本量有限、随访时间较短有关。

综上所述，伴PLT增多是影响胃癌患者预后的独立危险因素，其可能存在凝血功能障碍，肿瘤进展更快，提示预后不良。但本研究仅为回顾性研究，有关结论尚需进一步研究。

［1］ Ferlay J，Soerjomataram I，Dikshit R，et al.Cancer incidence and mortality worldwide：sources，methods and major patterns in GLOBOCAN 2012［J］.Int J Cancer，2015，136（5）：E359-386.

［2］ Huang Q，Zou X.Clinicopathology of early gastric carcinoma：an update for pathologists and gastroenterologists［J］.Gastrointest Tumors，2017，3（3-4）：115-124.

［3］ 周逢强，齐艳美，岳爱学，等.MDT协助下进展期胃癌新辅助化疗对手术影响［J/CD］.中华普外科手术学杂志（电子版），2011，5（1）：79-86.

［4］ Hwang SG，Kim KM，Cheong JH，et al.Impact of pretreatment thrombocytosis on blood-borne metastasis and prognosis of gastric cancer［J］.Eur J Surg Oncol，2012，38（7）：562-567.

［5］ Aldemir MN，Turkeli M，Simsek M，et al.Prognostic value of baseline neutrophil-lymphocyte and platelet-lymphocyte ratios in local and advanced gastric cancer patients［J］.Asian Pac J Cancer Prev，2015，16（14）：5933-5937.

［6］ 李涛.血小板源性生长因子及其受体与胃癌的靶向治疗［J］.实用肿瘤学杂志，2013，27（5）：476-480.

［7］ Bilici A，Uygun K，Seker M，et al.The effect of tumor size on overall survival in patients with pT3 gastric cancer：experiences from 3 centers［J］.Onkologie，2010，33（12）：676-682.

［8］ Grass F，Vuagniaux A，Teixeira-Farinha H，et al.Systematic review of pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy for the treatment of advanced peritoneal carcinomatosis［J］.Br J Surg，2017，104（6）：669-678.

［9］ Maron SB，Catenacci DVT.Update on gastroesophageal adenocarcinomatargetedtherapies［J］.Hematol Oncol Clin North Am，2017，31（3）：511-527.

［10］ Anandappa G，Chau I.Emerging novel therapeutic agents in the treatment of patients with gastroesophageal and gastric adenocarcinoma［J］.Hematol Oncol Clin North Am，2017，31（3）：529-544.

［11］ Xue LJ，Mao XB，Ren LL，et al.Inhibition of CXCL12/CXCR4 axis as a potential targeted therapy of advanced gastric carcinoma［J］.Cancer Med，2017，6（6）：1424-1436.

［12］ 杨超，蔡爱珍，郗洪庆，等.胃癌新辅助化疗前血小板水平与疗效的关系［J］.中华普通外科杂志，2016，31（7）：593-595.

［13］ Kadiyala M，Ponnusankar S，Elango K.Calotropis gigantiea（L.）R.Br（Apocynaceae）：a phytochemical and pharmacological review［J］.J Ethnopharmacol，2013，150（1）：32-50.

［14］ Wang L，Huang X，Chen Y，et al.Prognostic value of TP/PD-ECGF and thrombocytosis in gastric carcinoma［J］.EurJSurgOncol，2012，38（7）：568-573.

［15］ Tas F，Ciftci R，Kilic L，et al.Clinical and prognostic significance of coagulation assays in gastric cancer［J］.J Gastrointest Cancer，2013，44（3）：285-292.

［16］ Kolev Y，Uetake H，Iida S，et al.Prognostic significance of VEGF expression in correlation with COX-2，microvessel density，and clinicopathological characteristics in human gastric carcinoma［J］.Ann Surg Oncol，2007，14（10）：2738-2747.

［17］ 李小宝，姬乐，曹波，等.肿瘤大小对各T分期胃癌患者预后影响的分析［J］.中国普外基础与临床杂志，2016，23（10）：1262-1264.