糖代谢与肿瘤化疗靶向药物耐药关系研究进展

陈思禹，王钰琦

中国人民解放军总医院，北京 100853

在正常生理情况下，细胞所需的能量主要由葡萄糖氧化供应，而在当细胞失去正常调控，成为肿瘤细胞后，其糖代谢较相应的正常细胞有很大的差异，主要特征是糖酵解显著增强。肿瘤细胞更加依赖糖酵解途径产生的ATP供能，这为研发通过抑制糖酵解途径来优先杀死肿瘤细胞的药物提供了生化基础，也使得以糖酵解途径中代谢酶为靶点开发抗肿瘤药物成为一种可行策略。

1 肿瘤细胞的特点

1.1 肿瘤细胞有氧糖酵解

肿瘤细胞能量代谢的改变，是肿瘤细胞十大特征之一。早在上世纪初Warburg就发现，即使在氧气充足的情况下，肿瘤细胞也会采取糖酵解方式代谢葡萄糖，之后肿瘤细胞的这种特征性代谢方式被命名为Warburg效应，又称有氧糖酵解。

1.2 肿瘤代谢共生

肿瘤细胞无序且迅速生长是其又一特征。肿瘤细胞的过快生长和血管形成的相对不足，使肿瘤内形成血液供给充足的富氧区域和供血不足的乏氧区域。富氧区的细胞可通过氧化磷酸化和糖酵解同时产能，而乏氧区则依赖糖酵解产能。富氧区的肿瘤细胞可以摄取乏氧区肿瘤细胞糖酵解产生的乳酸。乏氧区细胞糖酵解生成的乳酸通过单羧酸转运体 4（monocarboxylate transporter 4，MCT4）外排，又通过富氧区细胞MCT1摄取并利用，形成以乳酸为原料代谢共生来氧化磷酸化产能，维系肿瘤细胞生存[1]。肿瘤细胞间的这种利用MCT1/4，通过乳酸穿梭来维持代谢稳态的现象被称为代谢共生。

1.3 肿瘤微环境

肿瘤细胞无序且快速生长与血管的相对生长不足造成了氧气的分布不均，使肿瘤组织局部（乏氧区）易出现低氧状态。当肿瘤细胞生长达到一定规模时，血管新生是其赖以生存的基础，在低氧环境缺氧诱导因子（hypoxia inducible fac⁃tor，HIF）1α的诱导下，血管内皮生长因子（vascu⁃lar endothelial growth factor，VEGF）分泌增多，促肿瘤细胞血管新生，有氧糖酵解能适应局部低氧的肿瘤微环境，其产物乳酸能增强肿瘤组织的血管生成能力。而在富氧区肿瘤细胞快速的增殖使有氧糖酵解引起乳酸堆积，微环境pH值较低。

2 肿瘤细胞多药耐药

肿瘤多药耐药（multidrug resistance，MDR）是导致临床上抗肿瘤药物治疗失败的最主要原因之一。产生耐药的肿瘤细胞不仅对使用过的抗肿瘤药物耐药,对未曾使用过的治疗肿瘤和作用机理不同的多种药物也产生耐药。这种肿瘤的多药耐药，往往是多种耐药蛋白参与及不同机制共同作用的结果。MDR的形成机制复杂[2]，主要包括MDR1基因编码的P-糖蛋白（P-gp）过度表达、谷胱甘肽（GST）及相关酶的改变、拓扑异构酶Ⅱ（TopoⅡ）的改变、肺耐药蛋白（LRP）和MDR相关蛋白（MDP）表达增加、蛋白激酶C（PKC）的变化及凋亡途径改变等。

3 肿瘤细胞的糖代谢调节机制

肿瘤细胞主要进行有氧糖酵解。研究显示癌基因的异常活化、抑癌基因的失活、微环境的适用性改变等，对有氧糖酵解有调控作用。调控基因数量多、性质多样，目前已证实Akt1、PI3K、c-Myc、p53、k-Ras、Met、LKB1、mTORC1、AMPKs、HK2、PFK1、PKM2、GLUT和LDHA等数十种基因可以调控肿瘤代谢。它们中既有调节肿瘤细胞糖酵解的基因如HK2、PFK1等，也有Akt和c-Myc等癌基因，以及p53，PTEN和LKB1等抑癌基因。

3.1 调节肿瘤细胞糖酵解的基因与多药耐药的关系

调节肿瘤细胞糖酵解的基因如HK2、PFK1、PKM2、GLUT和LDHA等也与耐药有关。PKM2作为糖酵解途径的关键酶之一，为满足肿瘤细胞生长对物质及能量的需求，在肿瘤细胞中普遍高表达，触发了肿瘤细胞有氧酵解，促进肿瘤细胞的增殖。Wang等报道FFJ-5可通过EGFR通路下调PKM2表达，抑制人乳腺癌MCF7细胞生长，并可诱导其凋亡。同时FFJ-5还可增强DOX在耐药肿瘤细胞中的敏感性，逆转肿瘤的耐药性[3]。

3.2 癌基因、抑癌基因与肿瘤细胞的糖代谢有直接关系

Myc是一种多效性的转录因子和多功能癌蛋白，在40%的人类癌症中Myc异常活跃。在有氧环境下，活化的Myc可诱导糖酵解关键酶已糖激酶2（hexokinase 2，HK2）、丙酮酸激酶肌同工酶2（pyruvate kinase muscle isozyme 2，PKM2）、GLUT-1等的表达，促进有氧糖酵解。p53是一个抑癌基因，P53的失活会导致有氧糖酵解上调，对肿瘤形成起重要作用。在乳腺上皮细胞HMEC中用TRIM24抑制P53，可诱导乳腺上皮细胞的有氧糖酵解显著增强，出现糖代谢Warburg效应，促进糖代谢重构，并诱导乳腺肿瘤的发生[4]。Liu等报道HIF-1α siRNA可显著降低A549/DDP细胞中HIF-1α、MDR-1、MRP的表达，从而起到逆转肺腺癌A549/DDP细胞的耐药作用[5]。

3.3 一些信号通路在肿瘤发生发展、治疗和转归中发挥重要作用

活化的PI3K可使AKT磷酸化并激活AKT。AKT可激活MTOR和磷酸化糖酵解酶HK、PFK等，MTOR也可以通过诱导HIF-1促进细胞进行糖酵解。PI3K/AKT信号通路可上调有氧糖酵解。

除上述研究较为广泛的P-gp等耐药相关基因，表1汇总了肿瘤发生相关基因的糖酵解与多药耐药的关系。

表1 肿瘤发生相关基因与糖酵解及多药耐药的关系

4 结语

将肿瘤多药耐药的逆转与肿瘤细胞糖代谢结合来攻克肿瘤，是研究肿瘤糖代谢与多药耐药的最终目的。关于多药耐药以及糖代谢的调节仍有很多未知的问题，但在临床治疗和肿瘤细胞糖代谢研究中已有进展：HK2、PFK1、PKM2、GLUT和LDHA等代谢调节基因干预肿瘤糖酵解途径，抑制肿瘤增殖和生长；阻断PI3K/Akt、mTOR通路等改变肿瘤糖酵解途径，下调MDP的表达；通过调整调节肿瘤微环境，提高肿瘤组织的pH值，增强肿瘤细胞对药物的敏感性等。但仍有很多难题须探讨，如是否通过下调单羧酸转运体来逆转肿瘤细胞的多药耐药；众多的糖代谢调节基因是否对多药耐药也有影响。以肿瘤细胞能量代谢为靶点的耐药逆转药物在不断涌现，已有研究试图以糖酵解关键酶为靶点来治疗肿瘤，如在乳腺癌方面2-脱氧葡萄糖（2-DG）[18]、3-溴丙酮酸（3-BrPA）已可作用于HK2，抑制乳腺癌发展，并进入Ⅰ期临床阶段[19]。相信在不就的将来，抗肿瘤药物治疗与以肿瘤细胞能量代谢为靶点的耐药逆转药物结合的治疗方案会在抗肿瘤药物治疗领域占据主导地位，肿瘤终将被人类攻破。

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