原发性进行性冻结步态1例报告

付敏郡　刘　宁

1)兰州大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730000　2)兰州大学第一附属医院神经内科，甘肃 兰州 730000

原发性进行性冻结步态(primary progressive freezing gait，PPFG)多发生于老年人，被认为是一种独立的神经系统疾病，以步态冻结为主要临床表现，常伴不同程度的姿势不稳，一般在5 a内进展为无法独立行走，常需轮椅协助[1]。近年来随着对PPFG认识的加深，临床病例报告数量逐渐增多。本文报告1例拟诊为PPFG的病例并复习文献，回顾PPFG的主要临床特点及简单鉴别。

1　临床资料

患者，男，76岁，于7月前无明显诱因出现双下肢间断性震颤，发作时伴出汗、流涎等症状。病初无步态姿势异常、肢体僵硬、麻木、无力。2个月前出现行走时起步困难，以转弯、空间狭小时明显，且进行性加重。于2017-02于兰州大学第一临床医学院就诊。既往高血压史9 a，规律服用降压药物控制。家族中其他人无类似疾病。入院检查：脑神经检查未见明显异常。行走时起步困难、双足似被钉在地上，经5～6 s后可迈步，起步后步幅增快，转身困难，摆臂动作正常。双下肢肌力稍增高，四肢肌力正常，双侧膝腱反射活跃，坐卧时双下肢活动自如。行头颅MRI平扫+MRA示：左侧半卵圆中心腔隙性脑梗死；双侧额顶叶、基底节区、侧脑室旁、半卵圆中心多发缺血脱髓鞘病灶；双侧胚胎型大脑后动脉；脑动脉硬化(图1)。颈部血管彩超提示双侧颈动脉硬化并斑块形成，双侧椎动脉及基底动脉血流速度减慢。心电图、脑电图正常。血常规、血脂、血糖、血生化、甲功均正常。初步诊断为帕金森病(Parkinson disease，PD)，给予多巴丝肼片62.5 mg(1/4片)2次/d 口服治疗5 d后患者起步困难症状无缓解，怀疑为药物剂量过小，将多巴丝肼片剂量调整为 62.5 mg，3次/d，口服2 d治疗后仍无效，考虑PD诊断不成立，疑诊PPFG；遂停用多巴丝肼，给予司来吉兰 5 mg，1次/d，口服2 d后患者起步困难症状改善，随访1个月患者行走困难症状改善明显，未出现明显不良反应，近期临床治疗效果较满意。

2　文献复习

计算机检索CNKI、PubMed数据库，语言为中文、英文。中文检索词为“原发性进行性冻结步态”，英文检索词为“primary progressive freezing gait”、“primary progressive freezing of gait”。纳入标准：(1)患者确诊为PPFG；(2)有完整的临床资料，包括性别、年龄、病程、随访时间、确诊方法及治疗方案等。(3)排除其他以“冻结步态”为主要表现但并非PPFG的患者。最终纳入11篇文献，共收集15例PPFG 患者。回顾性分析病史资料，详细查询患者病史、临床表现、辅助检查及诊疗经过。

总结：共16例患者，男12例，年龄 66～84岁，平均76.2岁；女4例，年龄59～76岁，平均68.3岁；病程8个月～8 a，随访时间1个月～5 a；首发症状为冻结步态的11例，表现出冻结步态的16例，伴运动迟缓的4例，伴言语障碍(包括讲话声音低、言语含糊)的3例，伴姿势不稳或跌倒的5例，1例患者伴智能减退(MMSE评分20分)。患者既往史中，合并高血压3例，头颅MRI检查表现为轻度脑萎缩的5例，多发腔隙脑梗死5例，1例正常，其余未报告。13例有使用左旋多巴制剂治疗史，均未起效甚至使症状加重；8例使用司来吉兰，1例使用沙来吉兰治疗，使用后走路困难症状均有所改善；4例在病程中表现出完全不能独立行走，需轮椅协助，其中2例使用司来吉兰治疗后逐渐摆脱轮椅。

图1　A～C，分别为T2WI、FLAIR、DWI像，显示半卵圆中心腔隙性梗死灶；D、E分别为为FLAIR、T2WI像，显示基底节区及半卵圆中心缺血脱髓鞘灶；F为MRA重建像，提示双侧胚胎型大脑后动脉。

3　讨论

PPFG的术语由Achiron于1993年首次提出并指出其可能为一种独立的神经系统疾病，2002年FACTOR等[2]对30例以冻结步态为主要临床表现的患者进行统一评估后提出了PPFG的诊断标准。几乎所有的患者在发病3 a内出现冻结步态，60%以首发症状为冻结步态，部分患者可伴运动迟缓、小写征、姿势性震颤、肌强直、言语障碍等帕金森综合征的表现。一般下肢症状较上肢明显，下肢腱反射增强。头颅MR检查正常或有轻度脑萎缩。左旋多巴制剂及多巴胺受体激动剂对PPFG基本无效，甚至可能加重症状[2]。目前的报道多发现单胺氧化酶抑制剂司来吉兰可改善患者症状。本临床资料报告的患者在发病早期即起步困难，并为主要临床表现，起步后可正常行走；无明显肌强直、上臂摆臂动作正常，双下肢膝腱反射增强；虽有肢体震颤，但以下肢为著，振幅较低，频率较快，非典型的PD震颤；头颅MRI仅表现为脱髓鞘性改变，对多巴丝肼治疗无反应；符合PPFG的特点，但因随访时间较短，确诊仍需长期随访。

由于PD在临床上为熟知的病种，且冻结步态为PD的临床表现之一，因此几乎所有确诊为PPFG的患者初期都被误诊为PD。但PD通常有一下几个显著特点可与PPFG鉴别：(1)PD伴冻结步态多发生于疾病晚期的较严重阶段和长期使用多巴胺药物者，有其特有的慌张步态表现。(2)患者对多巴胺能药物的治疗明确且有显著疗效，在初期治疗间可恢复或接近正常水平。(3)PD通常存在嗅觉减退或丧失[3]。(4)PD患者黑质多巴胺能神经元及其他含色素的神经元大量变性丢失，尤其是黑质致密区，出现症状时丢失至少达50%以上[4]。(5)PD患者心脏间碘苄胍闪烁显像法显示心脏去交感神经支配[5]。目前尚无报道说明FFPG患者存在嗅觉减退。对纹状体突触前膜的多巴胺能神经元进行完整fMRI及PET检查可鉴别两者：PET/SPECT的脑核素成像显示PPFG无PD特征性的黑质-纹状体系统的多巴胺能改变[6]。

冻结步态可见于多种疾病，但目前所认识到的以“进行性冻结步态”为首发和主要临床表现的疾病主要为PPFG和纯运动不能(Pure akinesia，PA)，且二者对多巴胺类药物治疗均无反应，因此对二者的鉴别显得尤为重要。

PA的术语由Imai首先提出，2007年Willians提出了PA的诊断标准。目前多认为伴进行性冻结步态的PA为进行性核上性麻痹的一个临床类型，70%的患者有进行性冻结步态表现。与PPFG不同的是：(1)PA以显著的步态、书写和言语冻结现象为主要表现，冻结步态可在中期或晚期出现。(2)大部分患者有眼睑下垂、上视不能和眼球会聚障碍的表现；(3)2/3的患者肌张力减低，一般无肌强直、震颤、无认知障碍或较轻微。(4)目前认为其病理改变主要为脑组织磷酸化和tau蛋白沉积。头颅SPECT检查可见前额叶糖代谢降低，部分黑质致密体丢失[7]。有研究表明，伴冻结步态的PA患者海马和丘脑的体积较健康对照者缩小[8]。

[1]FACTOR S A.The clinical spectrum of freezing of gait in atypical parkinsonism[J].Mov Disord，2008，23 Suppl 2：S431-438.

[2]FACTOR S A，JENNINGS D L，MOLHO E S，et al.The natural history of the syndrome of primary progressive freezing gait[J].Arch Neurol，2002，59(11)：1 778-1 783.

[3]李蒙燕，胡蓉，余健敏.原发性进行性冻结步态的临床及磁共振研究[J].中国实用神经疾病杂志，2017，20(8)：1-4.

[4]项尚，胡纪源，叶群荣，等.冻结步态临床诊疗的研究进展[J].安徽医学，2016，37(12)：1595-1597.

[5]MATAR E，SHINE J M，NAISMITH S L，et al.Using virtual reality to explore the role of conflict resolution and environmental salience in freezing of gait in Parkin-son's disease[J].Parkinsonism Relat Disord，2013，19(11)：937-942.

[6]NIEUWBOER A，GILADI N.Characterizing freezing of gait in Parkinson's disease：models of an episodic phenomenon[J].Mov Disord，2013，28(11)：1 509-1 519.

[7]赵杰，王润青.帕金森病和原发性震颤嗅觉障碍研究[J].中国实用神经疾病杂志，2014，17(19)：48-50.

[8]PAGANO G，NICCOLINI F，POLITIS M.Imaging in Parkinson's disease[J].Clin Med(Lond)，2016，16(4)：371-375.

[9]ORIMO S，SUZUKI M，INABA A，et al.123I-MIBG myocardial scintigraphy for differentiating Parkinson's disease from other neurodegenerative parkinsonism：a systematic review and meta-analysis[J].Parkinsonism Relat Disord，2012，18(5)：494-500.

[10]CORIA F，COZAR-SANTIAGO M P.Rasagiline improves freezing in a patient with primary progressive freezing gait[J].Mov Disord，2008，23(3)：449-451.

[11]王加才，魏俊，高洁.纯运动不能的临床研究[J].当代医学，2014，20(2)：112-113.

[12]HAN S，OH M，OH J S，et al.Subregional Pattern of Striatal Dopamine Transporter Loss on 18F FP-CIT Positron Emission Tomography in Patients With Pure Akinesia With Gait Freezing[J].JAMA Neurol，2016，73(12)：1 477-1 484.

[13]HONG J Y，YUN H J，SUNWOO M K，et al.Comparison of regional brain atrophy and cognitive impairme-nt between pure akinesia with gait freezing and Richardson's syndrome[J].Front Aging Neurosci，2015，7：180.