D-二聚体对颅内静脉窦血栓诊断价值的Meta分析

任红瑞　郭　栋　闫　磊　水少锋

郑州大学第一附属医院介入科，河南 郑州 450052

颅内静脉窦血栓形成(cerebral venous sinus thrombosis，CVST)是脑静脉回流受阻的一类脑血管疾病。静脉窦血栓形成能够使静脉压增加，引起静脉水肿、颅内压升高、脑肿胀等[1]。CVST的年发病率(2～4)/100万，虽然随着技术的改进，CVST患者较以前能得到较早的诊治，其中80%的患者拥有较好的预后，但部分患者仍出现严重的并发症，如神经功能缺损等，甚至造成死亡[2]。因此，早期诊断和及时治疗是CVST患者有较好预后的关键。头部CT是检查脑血管病的关键，但对CVST的诊断不敏感。相关研究报道，MRI与MRV联合诊断CVST的敏感度高达96%。MRI可对渗血、轻度水肿的脑组织病变进行多方位成像，以帮助诊断。MRV适宜检查较大的静脉、静脉窦，但不适用于皮层静脉的诊断。数字减影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)通过对静脉窦动态观察，可发现各静脉血管的充盈形态，测定脑动脉期、毛细血管期和静脉期的循环时间，明确血栓部位，清晰显现皮层静脉截断、静脉窦狭窄、静脉间侧支循环，是CVST诊断的金标准，但有一定的创伤性[3]。

本研究对现有的相关实验研究数据进行综合分析，运用循证医学的概念，采用Meta分析评价生物标记物对CVST诊断的价值，从中筛选出可用于颅内静脉窦血栓诊断的生物标记物。

1　对象与方法

1.1研究对象国内外于2000-01—2015-07公开发表的关于D-二聚体作为CVST的诊断标记物的研究文献。

1.2文献检索中国知网、万方、维普、PubMed、Medline和Embase数据库作为文献的主要来源，发表年限在2000-01—2015-01，检索词设置为“颅内静脉窦血栓形成”“血清标志物”“基因标志物”；英文以PubMed数据库为文献检索的主要来源，检索词为“cerebral venous sinus thrombosis”“serum mark-ers” “gene markers”

1.3文献纳入标准纳入标准：(1)研究对象为CVST患者，对照组的研究对象则是临床怀疑患颅内静脉窦血栓以金标准诊断非颅内静脉窦血栓患者，且对照组无其他脑血管疾病，所有研究对象不限定年龄、性别和民族等；(2)病例详细完整；(3)通过颅脑MRI联合MRV或DSA检查确诊；(4)提供生物标志物单独诊断颅内静脉窦血栓的诊断结果；(5)正确和规范的研究方法，且对于同一研究或同一作者单位形同项目的多次发表的文献，采用其最新或最完整的文献报道；(6)纳入的中英文文献均为全文。

1.4文献剔除标准(1)不能直接获得四表格数据的文献或通过计算也不能获得四表格的文献；(2)文献的数据不完整或实验设计有缺陷；(3)个例报道或综述；(5)无实验对照组；(6)研究对象为颅内静脉窦血栓或脑血栓；(7)仅有生物标志物联合诊断颅内静脉窦血栓的结果，无单独诊断结果。

1.5数据提取和质量评估纳入文献的数据提取包括3个部分：第一是文献的作者、实验组病例数和对照组人数等一般资料；第二是cutoff值(方法学特征)；第三是文献的研究结果特征：CVST患者的病例数、死亡病例数、出血病例数。

质量评估：对纳入的文献采用QUADAS(quality assessment of diagnostic accuracy studies)进行性评价，分别由2名评价者对纳入的文献进行阅读并整理和提取数据，评价文献的指标共14条，且QUADAS量化表中的每条都有“是”或“否”或“不清楚”3个不同的选项，“是”或“否”代表着“满足”或“不满足”此条标准，“不清楚”代表无法从文献中获得想要的信息。

1.6统计学方法通过Meta软件对计数资料检验异质性，通过计算合并敏感度(sensitivity，SEN)、合并特异度(specificity，SPE)及诊断比值比(diagnostic odds ratio，DOR)、95%置信区间(confidence interval，CI)评价诊断效能，并附带说明SROC曲线下面积(area under curve，AUC)。

2　结果

2.1纳入文献的基本情况通过文献数据库共检索出中文文献1 482篇和英文文献1 093篇，经过评估人员筛选，共纳入64篇文献，其中中文文献56篇和英文文献8篇。图1为文献检索、纳入和排除的流程图。

2.2D-二聚体纳入文献的数据提取在最终纳入的8篇文献，中文文献1篇，英文文献7篇。总CVST患者385例，对照组764例，纳入文献的诊断实验结果见表1。

图1　Meta分析文献检索筛选流程图

编号作者病例组(n)对照组(n)真阳性(TP)假阴性(FN)假阳性(FP)真阴性(TN)1刘自勤2013[4]20201604202KOSINSKI2004[5]35308342712813LALIVE2003[6]12421042384CUCCHIARA2005[7]38301109105GHAFFARPOUR2008[8]563020141696TANISLAV2011[9]91352267637MENG2014[10]11221632521948GROUDA2010[11]21831812371

2.3Meta分析结果图2～4分别为D-二聚体对颅内静脉窦血栓诊断的合并灵敏度、合并特异度、合并诊断比值比的森林图。Meta分析显示，合并灵敏度为0.71(0.64，0.76)，合并特异度0.96(0.95，0.97)，合并诊断比值比85.85(435.9，205.27)。图5为D-二聚体对颅内静脉窦血栓诊断的SROC曲线图，AUC值为0.941 5，标准误为0.049 4。

图2　合并灵敏度

图3　合并特异度

图4　合并诊断比值比

图5　纳入研究的SROC曲线

3　讨论

D-二聚体对血液的流动状态和组织修复有重要作用，能够维护血管壁的正常通透性。利用D-二聚体免疫学效应，能够产生单克隆抗体而发生特异度反应，能够反映出体内高凝状态和继发纤溶活性，在临床上D-二聚体作为一种特异性分子标志物被广泛应用。下肢深静脉血栓及肺动脉栓塞的诊断已开始广泛使用D-二聚体[12]。有研究表明，有较低或中度患病风险的人群可以结合阴性D-二聚体数值，就可以较为准确地排除下肢深静脉血栓及肺栓塞[8，13]。KSINSKI等[14]发现，D-二聚体在CVST的敏感性97.1%，特异度91.2%。目前，虽然有文献报道D-二聚体在颅内静脉窦血栓诊断的作用，但D-二聚体的有效性还存在争议。因此，在此基础上，我们通过Meta分析收集国内外相关的文献并进行系统评价。

本研究显示，D-二聚体在颅内静脉窦血栓诊断中的合并敏感度为0.71(95%CI0.64～0.76)，说明还有29%的漏诊率，当D-二聚体的检测结果为阴性，也有患颅内静脉窦血栓的这种可能性。合并特异度为0.96(95%CI0.95～0.97)，说明D-二聚体的临床可信度较高，对颅内静脉窦血栓的诊断率很高。D-二聚体在颅内静脉窦血栓诊断中的比值比为85.85(95%CI35.90～205.27)，说明D-二聚体检测的方法基本上可以排除CVST，误诊的可能性较小，颅内静脉窦血栓诊断中D-二聚体的使用有较强的诊断效能。

另外，我们又对D-二聚体假阳性结果的影响因素进行了总结。研究表明，接受脑梗死降纤治疗后的患者术后第7天时，对照组血浆D-二聚体水平同实验组比较差异无统计学意义[15]。研究显示，脑梗死发病时及病后4～5 d患者血清D-二聚体会显著提高，病后2周末会逐渐恢复到一般水平[16]。另有研究表明，D-二聚体的水平会因发病症状与测定时间隔时间不一致，其结果也有很大差异[17]。孕晚期妇女血浆D-二聚体含量明显增高，机体可能存在血栓的危险性[18]。一些学者提出，在此类人群中应提高D-二聚体的分析阈值，从而减少假阳性结果。针对D-二聚体假阴性结果的问题，有研究发现，CVST患者从出现临床症状到就医的时间越长，其D-二聚体假阴性率越高[19]。以单纯头痛为主要症状的患者，依据D-二聚体的测定值来诊断颅内静脉窦血栓的假阴性会很高，不能排除颅内静脉窦血栓的形成[20]。由于检测过晚或抗凝治疗都可能影响血浆D-二聚体的试验结果，需注意其临床症状出现的时间，并做进一步的检查。

本研究所做的系统评价仍具有一定局限性。(1)未将D-二聚体测定值不一样的临界点做亚组分析，因纳入Meta分析的所有文献中的D-二聚体检测数值未进行分层。(2)本研究结果可能出现发表性偏倚，是因为在研究过程中未纳入未发表的文献。(3)口服避孕药和怀孕对检测D-二聚体的数值影响很大[21]，本研究未对口服避孕药患者的D-二聚体测定值进行单独分析，纳入文献中的怀孕颅内静脉窦血栓患者也未提及。

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